肿瘤药理学
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40年代
氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、 秋水仙碱、雌激素、睾丸酮
50年代
马利兰、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素 （PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX）， 放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6－巯嘌 呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、长春碱 （VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN）
EGFR
On sale
AstraZeneca
HerceptinTM
HER2/neu
On sale
Genentech
AvastinTM
VEGF
On sale
Fra Baidu bibliotek
Genentech
Tarceva TM (OSI-774)
EGFR
On sale
Roche/OSI
CetuximabTM（IMC-C225)
EGFR
肿瘤药理学
符立梧
全世界 中国
癌症威胁人类生命
癌症威胁人类生命
新患者
2002 年 1090 万
2020 年 2000 万
死亡者 670 万
1000 万
新患者 220 万 /年
死亡者 140 万 /年
城市居民死因 第一位
农村居民死因 第一位
死亡率居各种疾病首位
百年来寻找新抗癌药物
德国细菌学家保罗艾利克(Paul Ehrlich, 1854-1915) : Chemotherapy 1985年我国政府颁布《药品法》并且制定了《新药临床审评规范》 2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性病范畴.
要想将数目较大的肿瘤细胞群杀灭，则必须连用几个反复疗程。 各疗程之间的间歇期要求足够长，让正常组织（骨髓等）恢复。（3-4周）
三、选择单药最适用药方案 根据药敏试验，组建方案，个体化化疗。
大剂量冲击治疗较好者，如CTX、Dox、CCNU 较大量脉冲治疗较好，如MTX、MMC、5FU等
间歇给药，在给药天要分次用较好，如Ara-C、VM-26
抑制剂 细胞周期checkpoint(chk)调控剂
以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂(TAI)
减少癌细胞脱落、粘附和降解
抗转移药 针对肿瘤细胞耐药性
抗耐药, 耐药逆转剂
促进白血病细胞向成熟分化
分化诱导剂
特异性地杀伤癌细胞 （抗体）导向治疗
增强化疗和放疗的疗效 肿瘤治疗增敏剂
提高或调节机体免疫功能 生物反应调节剂
周期非特异性
疗效与剂量成正比，呈剂量依赖 性，以大剂量冲击治疗为宜。
周期特异性药物
给药具有时间依赖性，宜小 剂量持续给药。
抗癌药物联合应用的药理学基础
目的：
减少药物毒性（解救治疗），以保证抗 癌药物能使用足够剂量。 通过各种机制加强抗癌药物的疗效，而 不增加毒性。 防止或延缓抗药性的产生。
从作用机制上考虑联合用药
无效的抗肿瘤药典型代表为神农丸(马前子，改善食欲）
60年代
氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、 甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、 柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖 胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、 6－硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑 (Sb-71)
90年代
紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯 （CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷 (gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星 (THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂 （oxaliplatin）、卡比西他宾(xeloda)、粒细胞集落刺 激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因 子（GM-CSF)
On sale
Imclone
Lapatinib(GW572016) Her-1/ Her-2
SU11248
SU6668 Sorafenib CI 1033
PDGFR/KDR/ KIT/FLT3
PDGFR/KDR/ FGFR Raf-1/B-RAf VEGFR-2/-3/PDGF-β/kit/FLT-3
缺点：经代谢后起作用的药物无法检测。 体内 自发性肿瘤 诱发性肿瘤 鼠细胞移植瘤模型 裸鼠移植瘤模型
抗癌药物筛选流程
选择靶分子
1、 纯化靶分子、建立筛选方法 2、 细胞毒筛选
药物设计 组合化学库
化合物库筛选
发现先导化合物
天然产物筛选
药效学、毒性研究
构效关系分析，化学修饰 候选药物（苗头化合物）
抗癌药物对细胞周期中各期作用
“苦杏仁苷是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药”
“文化大革命”的八匹马，如肿节风和农吉利 等；羟基喜树碱
80年代
阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、 干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、 喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱 （NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）
困境Some key problems in molecular target therapy by tyrosine kinase inhibitor
How do we deal with the resistance to cancer therapy?
What are the proper molecular targets for cancers?
※选择性作用于肿瘤细胞? 相对低毒性,特别是血液毒性， “即使无效，也不至于造成明显伤害”。 不易达到MTD
※整体有效率不高
IRESSA IDEAL1 RR 18.4%(n=209)
IDEAL2 RR 11.8%(n=216)
TARCEVA phaseⅡ RR 15.8%(n=57)
TARCEVA BR21 RR 9%(n=488)
抗癌药物发展概况
研究与开发 临床评价 治疗肿瘤类别
~60年代 经验式方法
单药化疗 疗效及毒性
白血病、淋巴瘤
60~70年代
细胞增殖及药物动 力学
药动学，双盲 GCP基地
白血病、淋巴瘤及实 体瘤
80年代~
细胞毒、靶点、生 综合治疗，长期 白血病、淋巴瘤及实
物治疗
功效及远期毒性 体瘤
20世纪以来临床抗癌药物发展
PTK787/ ZK224584 KDR/ PDGFR/ c-Kit
CDP860
PDGFR
Phase I/II Novartis/ Schering AG
Phase I/II
Celltech
EKB-569 BIBX-1382
EGFR/HER2 EGFR
Phase I Phase I
Wyeth-Ayerst Boehringer Ingelheim
70年代
氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝 脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、 链脲霉素（STZ）、环胞苷（Cyclo C)、喜树碱（CPT）、羟 基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱 （HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、 二甲睾丸酮、左咪唑。
ZD 6474
KDR/ EGFR
Phase I
AstraZeneca
ZD 2171
VEGFR
Phase I
AstraZeneca
IMC-1C11
KDR
Phase I
Imclone
抗肿瘤药物的主要发展方向
以细胞信号传导分子为靶点 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信号传导通路
多靶点，协同；同靶点，常拮抗，但烷化剂 例外。 对联合化疗的生化途径可分为3种： 1、序贯抑制：
酶1（E1）
酶2（E2）
A
B
C
抑制剂1（I1）
抑制剂2（I2）
羟基脲(核苷还原酶） Ara-C（DNA多聚酶）
MTX
5FU
2、同时抑制
即产生同一产物的2条生化途径同时被抑制。
A
E1
I1
C
B
E2
I2
Herceptin + Lapatinib 共同靶点:Her-2/neu
间歇或连续用药对疗效影响不大，如放线菌素D等 每日用药较好，如巯嘌呤、甲基苄肼。 每日分次用药较好，L-门冬酰胺酶。
信号传导旁路→不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限
※抗药性产生
基因突变 旁路增加
※价格昂贵
临床前及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN
每月费用2－10万
抗肿瘤药物作用机理:
6-巯 甲氨 博来 柔红霉素,依托泊,安吖啶 嘌呤 蝶呤 霉素
CTX＋Ara-C
从药动学关系上考虑联合用药
一、药物转运及胞内浓度关系 进入：大多被动扩散； 排出：主动转运
1、VCR+MTX VCR抑制MTX外排 2、两性霉素B促进5-FU、BLM被细胞摄取（改
变膜通透性有关）
二、影响药物的生物转化
影响药物的激活
CTX FT-207
P450
磷酰氮芥
苯巴比妥 （+） 5-FU
针对癌基因、抑癌基因 基因治疗：导入野生型 抑癌基因、自杀基因、 耐药基因；反义寡核苷 酸、核酸
分子靶抗癌药主要特点
特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中 起关键作用的分子（选择性较高）； 分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基转移酶…… 结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、 嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物； 毒性小，可与化疗、放疗等合用。
嘌 呤
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
合
成 核脱
苷氧
嘧 啶 合
酸
核 苷 酸
酶
D
R蛋
等
N
N白
A
A质
微
管
成
羟基脲
阿糖 胞苷
放线菌素D
5-FU
三尖杉酯碱 喜树碱 L-门冬酰胺酶
长春 新碱
抗癌药物体内代谢的特点
吸收情况不一
易吸收，如环磷酰胺、亚硝脲类 如5-FU（个体差异大） 不吸收（阿糖胞苷及门冬酰胺酶）
多数缺乏分布的特异性 排泄较快
抗癌药物研究新趋势
抗癌新药研究的策略变化 1、目的性 2、方法学改进 3、增加体外试验初筛的指标 4、药源方面 5、成果转化 6、信息处理
研究方法改进 体外
瘤细胞直接损害试验：美蓝法、细胞拒染法、MTT、 MTX、SRB、荧光测定法、ATP化学发光法、51Cr释放法 等。 肿瘤细胞体外培养：克隆形成能力测定法。
IRESSA ISEL
RR 6.5%(非亚) (n=1350)
RR 12.0%(亚) (n=342)
全组：无Survival Benefit
仅10％左右病人取得客观反应
※有效期不长
需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec for CML通常有效期较长
for GIST,一般10－14个月失效 肿瘤细胞基因突变
Pan-ErbB
Cetuximab (IMC-225)
EGFR
On sale
GlaxoSmithKline
On sale
Pfizer
Phase II
Pfizer
On sale
Bayer/onyx
Phase I/II Pfizer/Warner-Lambert
On sale Imclone/Bristol-myers
Which is more effective for cancer therapy, specific inhibitor or broad-spectrum inhibitor?
What is the correct way to evaluate tyrosine kinase inhibitors in the clinic?
RR
KK
胞外配体 结合区 跨膜区
胞内激酶 区
3、互补性抑制 其特点是抑制剂（I2）直接影响或改变一种 终产物，而另一种抑制剂（I1）则阻止生成 这种终产物的生物合成途径。
I1 I2
如：Dox +Ara-C
A
C
Dox 嵌入DNA，干扰其功能。
Ara-C 抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。
DDP＋5FU
影响药物灭活作用
Ara-C
胞苷脱氨酶
（—）
四氢尿苷（THU）
阿糖尿苷（灭活）
6-MP
硫代黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
（—）
别嘌呤醇
硫尿酸
从细胞增殖动力学上考虑联合用药
一、同步化作用（synchronization) VCR同步化 12-24h CTX （淋巴瘤）
二、招募作用（recruitment)
对负荷大的肿瘤先用周期非特异性药物，使肿瘤缩小，并招 募大比例的癌细胞（G0）进入周期，再用周期特异性药物。 如浆细胞瘤先用CTX作为招募疗程，再用Ara-C。
2000年代
靶点药物 (小分子药物与抗体药物)等
受
目体
前酪 上氨 市酸 及激 处酶 于抑 临制 床剂 研及 究单 阶克 段隆 的抗
体
药物品称
分子靶点
研发阶段
研发机构
GleevecTM (STI571) Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit On sale
Novartis
IressaTM (ZD1839)
氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、 秋水仙碱、雌激素、睾丸酮
50年代
马利兰、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素 （PAM）、噻替派（TSPA）、环磷酰胺（CTX）， 放线菌素C、D、K，丝裂霉素C（MMC）、6－巯嘌 呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、长春碱 （VBL）、秋水仙胺、可的松、泼尼松（PDN）
EGFR
On sale
AstraZeneca
HerceptinTM
HER2/neu
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Genentech
AvastinTM
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Genentech
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Roche/OSI
CetuximabTM（IMC-C225)
EGFR
肿瘤药理学
符立梧
全世界 中国
癌症威胁人类生命
癌症威胁人类生命
新患者
2002 年 1090 万
2020 年 2000 万
死亡者 670 万
1000 万
新患者 220 万 /年
死亡者 140 万 /年
城市居民死因 第一位
农村居民死因 第一位
死亡率居各种疾病首位
百年来寻找新抗癌药物
德国细菌学家保罗艾利克(Paul Ehrlich, 1854-1915) : Chemotherapy 1985年我国政府颁布《药品法》并且制定了《新药临床审评规范》 2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性病范畴.
要想将数目较大的肿瘤细胞群杀灭，则必须连用几个反复疗程。 各疗程之间的间歇期要求足够长，让正常组织（骨髓等）恢复。（3-4周）
三、选择单药最适用药方案 根据药敏试验，组建方案，个体化化疗。
大剂量冲击治疗较好者，如CTX、Dox、CCNU 较大量脉冲治疗较好，如MTX、MMC、5FU等
间歇给药，在给药天要分次用较好，如Ara-C、VM-26
抑制剂 细胞周期checkpoint(chk)调控剂
以新生血管为靶点 新生血管生成抑制剂(TAI)
减少癌细胞脱落、粘附和降解
抗转移药 针对肿瘤细胞耐药性
抗耐药, 耐药逆转剂
促进白血病细胞向成熟分化
分化诱导剂
特异性地杀伤癌细胞 （抗体）导向治疗
增强化疗和放疗的疗效 肿瘤治疗增敏剂
提高或调节机体免疫功能 生物反应调节剂
周期非特异性
疗效与剂量成正比，呈剂量依赖 性，以大剂量冲击治疗为宜。
周期特异性药物
给药具有时间依赖性，宜小 剂量持续给药。
抗癌药物联合应用的药理学基础
目的：
减少药物毒性（解救治疗），以保证抗 癌药物能使用足够剂量。 通过各种机制加强抗癌药物的疗效，而 不增加毒性。 防止或延缓抗药性的产生。
从作用机制上考虑联合用药
无效的抗肿瘤药典型代表为神农丸(马前子，改善食欲）
60年代
氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT1258）、抗瘤氨酸、亚胺醌（A-139）、二溴卫矛醇(DBD)、 甲基苄肼（PCZ）、链黑霉素（STN）、博来霉素（BLM）、 柔红霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羟基脲（HU）、阿糖 胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-门冬酰胺酶（ASP）、 6－硫鸟嘌呤（6-TG）、长春新碱（VCR）、抗癌锑 (Sb-71)
90年代
紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、依林特肯 （CPT-11）、拓扑特肯(topotecan)、双氟脱氧胞苷 (gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星 (THP-ADM)、全反式视黄酸（ATRA）、草酸铂 （oxaliplatin）、卡比西他宾(xeloda)、粒细胞集落刺 激因子（G-CSF)、粒细胞、单核巨噬细胞集落刺激因 子（GM-CSF)
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Imclone
Lapatinib(GW572016) Her-1/ Her-2
SU11248
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PDGFR/KDR/ KIT/FLT3
PDGFR/KDR/ FGFR Raf-1/B-RAf VEGFR-2/-3/PDGF-β/kit/FLT-3
缺点：经代谢后起作用的药物无法检测。 体内 自发性肿瘤 诱发性肿瘤 鼠细胞移植瘤模型 裸鼠移植瘤模型
抗癌药物筛选流程
选择靶分子
1、 纯化靶分子、建立筛选方法 2、 细胞毒筛选
药物设计 组合化学库
化合物库筛选
发现先导化合物
天然产物筛选
药效学、毒性研究
构效关系分析，化学修饰 候选药物（苗头化合物）
抗癌药物对细胞周期中各期作用
“苦杏仁苷是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药”
“文化大革命”的八匹马，如肿节风和农吉利 等；羟基喜树碱
80年代
阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、丝裂蒽醌（NVT）、 干扰素（IFN）、长春酰胺（VDS）、碳铂（CBDCA）、 喃氟啶（FT207）、优福啶（UFT）、失碳长春碱 （NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）
困境Some key problems in molecular target therapy by tyrosine kinase inhibitor
How do we deal with the resistance to cancer therapy?
What are the proper molecular targets for cancers?
※选择性作用于肿瘤细胞? 相对低毒性,特别是血液毒性， “即使无效，也不至于造成明显伤害”。 不易达到MTD
※整体有效率不高
IRESSA IDEAL1 RR 18.4%(n=209)
IDEAL2 RR 11.8%(n=216)
TARCEVA phaseⅡ RR 15.8%(n=57)
TARCEVA BR21 RR 9%(n=488)
抗癌药物发展概况
研究与开发 临床评价 治疗肿瘤类别
~60年代 经验式方法
单药化疗 疗效及毒性
白血病、淋巴瘤
60~70年代
细胞增殖及药物动 力学
药动学，双盲 GCP基地
白血病、淋巴瘤及实 体瘤
80年代~
细胞毒、靶点、生 综合治疗，长期 白血病、淋巴瘤及实
物治疗
功效及远期毒性 体瘤
20世纪以来临床抗癌药物发展
PTK787/ ZK224584 KDR/ PDGFR/ c-Kit
CDP860
PDGFR
Phase I/II Novartis/ Schering AG
Phase I/II
Celltech
EKB-569 BIBX-1382
EGFR/HER2 EGFR
Phase I Phase I
Wyeth-Ayerst Boehringer Ingelheim
70年代
氯乙亚硝脲（BCNU）、环已亚硝脲（CCNU）、甲环已亚硝 脲（MeCCNU）、顺氯氨铂（DDP）、丙亚胺、嘧啶苯芥、 链脲霉素（STZ）、环胞苷（Cyclo C)、喜树碱（CPT）、羟 基喜树碱（HCPT）、三尖杉酯碱（HRT）、高三尖杉酯碱 （HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、 二甲睾丸酮、左咪唑。
ZD 6474
KDR/ EGFR
Phase I
AstraZeneca
ZD 2171
VEGFR
Phase I
AstraZeneca
IMC-1C11
KDR
Phase I
Imclone
抗肿瘤药物的主要发展方向
以细胞信号传导分子为靶点 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI) PI3K-AKT-mTOR信号传导通路
多靶点，协同；同靶点，常拮抗，但烷化剂 例外。 对联合化疗的生化途径可分为3种： 1、序贯抑制：
酶1（E1）
酶2（E2）
A
B
C
抑制剂1（I1）
抑制剂2（I2）
羟基脲(核苷还原酶） Ara-C（DNA多聚酶）
MTX
5FU
2、同时抑制
即产生同一产物的2条生化途径同时被抑制。
A
E1
I1
C
B
E2
I2
Herceptin + Lapatinib 共同靶点:Her-2/neu
间歇或连续用药对疗效影响不大，如放线菌素D等 每日用药较好，如巯嘌呤、甲基苄肼。 每日分次用药较好，L-门冬酰胺酶。
信号传导旁路→不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限
※抗药性产生
基因突变 旁路增加
※价格昂贵
临床前及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN
每月费用2－10万
抗肿瘤药物作用机理:
6-巯 甲氨 博来 柔红霉素,依托泊,安吖啶 嘌呤 蝶呤 霉素
CTX＋Ara-C
从药动学关系上考虑联合用药
一、药物转运及胞内浓度关系 进入：大多被动扩散； 排出：主动转运
1、VCR+MTX VCR抑制MTX外排 2、两性霉素B促进5-FU、BLM被细胞摄取（改
变膜通透性有关）
二、影响药物的生物转化
影响药物的激活
CTX FT-207
P450
磷酰氮芥
苯巴比妥 （+） 5-FU
针对癌基因、抑癌基因 基因治疗：导入野生型 抑癌基因、自杀基因、 耐药基因；反义寡核苷 酸、核酸
分子靶抗癌药主要特点
特异性地作用于癌细胞生长、增殖、扩散、转移中 起关键作用的分子（选择性较高）； 分子靶点广：细胞膜抗原、EGFR、VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基转移酶…… 结构多种多样：小分子化合物、单克隆抗体（鼠抗、 嵌合、人化）、反义寡核苷酸、天然产物； 毒性小，可与化疗、放疗等合用。
嘌 呤
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
合
成 核脱
苷氧
嘧 啶 合
酸
核 苷 酸
酶
D
R蛋
等
N
N白
A
A质
微
管
成
羟基脲
阿糖 胞苷
放线菌素D
5-FU
三尖杉酯碱 喜树碱 L-门冬酰胺酶
长春 新碱
抗癌药物体内代谢的特点
吸收情况不一
易吸收，如环磷酰胺、亚硝脲类 如5-FU（个体差异大） 不吸收（阿糖胞苷及门冬酰胺酶）
多数缺乏分布的特异性 排泄较快
抗癌药物研究新趋势
抗癌新药研究的策略变化 1、目的性 2、方法学改进 3、增加体外试验初筛的指标 4、药源方面 5、成果转化 6、信息处理
研究方法改进 体外
瘤细胞直接损害试验：美蓝法、细胞拒染法、MTT、 MTX、SRB、荧光测定法、ATP化学发光法、51Cr释放法 等。 肿瘤细胞体外培养：克隆形成能力测定法。
IRESSA ISEL
RR 6.5%(非亚) (n=1350)
RR 12.0%(亚) (n=342)
全组：无Survival Benefit
仅10％左右病人取得客观反应
※有效期不长
需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec for CML通常有效期较长
for GIST,一般10－14个月失效 肿瘤细胞基因突变
Pan-ErbB
Cetuximab (IMC-225)
EGFR
On sale
GlaxoSmithKline
On sale
Pfizer
Phase II
Pfizer
On sale
Bayer/onyx
Phase I/II Pfizer/Warner-Lambert
On sale Imclone/Bristol-myers
Which is more effective for cancer therapy, specific inhibitor or broad-spectrum inhibitor?
What is the correct way to evaluate tyrosine kinase inhibitors in the clinic?
RR
KK
胞外配体 结合区 跨膜区
胞内激酶 区
3、互补性抑制 其特点是抑制剂（I2）直接影响或改变一种 终产物，而另一种抑制剂（I1）则阻止生成 这种终产物的生物合成途径。
I1 I2
如：Dox +Ara-C
A
C
Dox 嵌入DNA，干扰其功能。
Ara-C 抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。
DDP＋5FU
影响药物灭活作用
Ara-C
胞苷脱氨酶
（—）
四氢尿苷（THU）
阿糖尿苷（灭活）
6-MP
硫代黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
（—）
别嘌呤醇
硫尿酸
从细胞增殖动力学上考虑联合用药
一、同步化作用（synchronization) VCR同步化 12-24h CTX （淋巴瘤）
二、招募作用（recruitment)
对负荷大的肿瘤先用周期非特异性药物，使肿瘤缩小，并招 募大比例的癌细胞（G0）进入周期，再用周期特异性药物。 如浆细胞瘤先用CTX作为招募疗程，再用Ara-C。
2000年代
靶点药物 (小分子药物与抗体药物)等
受
目体
前酪 上氨 市酸 及激 处酶 于抑 临制 床剂 研及 究单 阶克 段隆 的抗
体
药物品称
分子靶点
研发阶段
研发机构
GleevecTM (STI571) Bcr-Abl/PDGFR/c-Kit On sale
Novartis
IressaTM (ZD1839)