第05章 单基因疾病的遗传

系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性发病 的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是患者， 母亲一定是携带者
三、Y连锁遗传病的遗传
决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上， 则这种性状或疾病的传递过程叫Y连锁遗传(Ylinked inheritance),又称为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y连锁性状只由父亲传递给儿子，

第四节 性连锁遗传
X连锁显性遗传 X连锁隐性遗传 Y连锁遗传
一、X连锁显性遗传病的遗传
致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女 性杂合子个体发病，称为X连锁显性(X-linked dominant，XD)遗传病。
半合子(hemizygote)： 是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。 交叉遗传(criss-cross inheritance)： 男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿， 不存在男性→男性之间的传递。
常染色体隐性(autosomal recessive ，AR)遗传病 遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上， 其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因 的纯合子才会发病。

携带者(carrier)：
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可 将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。
肌营养不良

正常人
患者的双亲中，有一方是该病的患者。
男性患者的后代中，女儿都将发病，儿 子正常；女性患者的后代中子女各有1/2 的患病风险。 系谱中可以看到连续遗传。
二、X连锁隐性遗传病的遗传
如果带有X连锁致病基因的女性杂合子不发 病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性 发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。
AA
×
aa
Aa
凡是致病基因处于杂合状态(Aa)时，表现出 像纯合子一样的显性性状或者遗传病，称为完 全显现(Complete Dominance)。例如短指症 (Brachydactyly)。
一短指家系
染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解
如果夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为1/2；
近亲婚配时，子女的发病风险比非近亲婚配高。
常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 确认偏倚与校正 亲缘系数和近亲结婚
确认偏倚与校正

只生一个孩子的情况
不完全确认(truncate
ascertainment) 完全确认(complete ascertainment)
只生两个孩子时有以下几种的情况
另一个例子是0地中海贫血
纯合子 0 ∕ 0 ：病情严重
杂合子0 ∕ A ：病情较轻
纯合子A∕ A ：无症状
从临床症状轻重来看，杂合子0 ∕ A病 情介于0 ∕ 0 和 A∕ A之间
延迟显性
常染色体显性疾病，在生命早期并不表达，而到 一定年龄后期才表现出的疾病，称为延迟显性 （delayed dominance）。
多 囊 肾 病
☆ 临床特征
双侧肾肿大 血尿 高血压
腹痛
进行性肾衰竭
40岁以后出现临床症状，但20多岁可检测 到肾脏特征性囊肿。
Huntington Disease


进行性神经病变 进行性不自主的舞蹈样运动 可合并肌强直
表现度与外显率
表现度(expressivity)：指一定基因型所形成 的表现的缺陷程度。 外显率：指一定基因型个体形成一定表型百 分率，如果外显率是100%，称为完全外显；低于 100%的称为不完全外显。
1
·
2
II
1
·
2 3 4
·
5 6
III
1 2 3 4 5 6 7 8
一例甲型血友病的家系
血友病甲 患者右膝 关节急性 出血
X连锁隐性遗传的遗传特征:
人群中男性患者多于女性患者
双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会 发病，表明致病基因从母亲传来
在家族性的病例中，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、 外甥和外孙各有1/2的发病风险，其他亲属不会发 病。
女性： XAXA 正常
XAXa 携带者
XaXa 患者
男性：
XAY
正常
XaY
患者
红绿色盲是常见的典型的 X-连锁隐性遗传病： I 1 2
II
· 1
1 2 3
2
· 3
5 6
4
· 5
7 8
6
· 7
8
9
10
III 4 9 10 11 12 13
一例红绿色盲的家系
正常女性
男性色盲
XBXB
×
XbY
XBXB

系谱分析(Pedigree Analysis)： 对某种性状或者疾病的多个系谱进行综 合研究，从而得出这种性状或者疾病的遗 传方式,称之为系谱分析。

先证者(proband): 是指该家族中第一个就诊或被发现的患 病（或具有某种性状的）成员。
第二节
常染色体显性遗传病的遗传
常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传病 遗传病的致病基因位于1～22号常染色体 上，在与正常基因组成杂合子时可导致个 体发病，其致病基因是显性的。
亲缘系数和近亲结婚


亲缘系数： 两个近亲个体在某一 基因座上具有相同基 因的概率 近亲结婚： 是在3～4代以内有共 同祖先的个体间的关 系，他们之间通婚称 为近亲婚配
亲属级别
亲缘系数
一级亲属 二级亲属 三级亲属
1/2 1/4 1/8

随机婚配： 假定携带者频率为1/100 后代的发病风险为：1×1/100×1/4=1/400 近亲通婚： 与表亲（三级亲属）婚配 后代的发病风险为：1×1/8×1/4=1/32 比随机婚配的风险高12倍以上
与X连锁疾病和Y连锁疾病最主要的区别是：
致病基因位于常染色体上。
代表疾病之一：秃顶
属于AD 男性 > 女性
• 杂合子男性表现秃顶，杂合子女性不表现秃顶 • 与雄激素的作用有关。
代表疾病之二：原发性血色素病
属于AD ，男性 < 女性 铁代谢障碍引起皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿 病女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁沉积。
思考题
1.
名词解释：系谱分析、先证者、半显性遗传、 延迟显性、表现度、基因多效性、遗传异质性、 遗传印记、从性遗传
2.
从单基因疾病的遗传角度解释下列情况：①双 亲全正常，其后代出现先天性聋哑患者；②双 亲都是先天性聋哑患者，其后代全为先天性聋 哑患者；③双亲都是先天性聋哑患者，其后代 正常。
3.一个表型正常的女儿，可能有一个患血友病A的父 亲吗？可能有一个患血友病A的母亲吗？为什么？ 4.一个先天性聋哑的患者和一个因药物致聋哑的患 者结婚，其后代患先天性聋哑的可能性有多大？ 5.一个男子的父亲、儿子、3个兄弟中的一个和妹妹 患多指（趾），他本人正常，如何解释这一现象？
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
2
11
2
12 13 14
一例白化病系谱
常染色体隐性遗传的遗传特征
患者双亲都没有病时，他们肯定是携带者。
患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同 胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发 病，但肯定都是携带者 不连续传递，往往是散发的。
A B C D 两个孩子都没有病的概率： 3/4 ×3/4 = 9/16（不会就诊） 第一个孩子无病第二个孩子有病的概率： 3/4 × 1/4 = 3/16 第一个孩子有病第二个孩子无病的概率： 3/4 × 1/4 = 3/16 两个孩子都患病的概率 ：
1/4 × 1/4 = 1/16
将B、C、D 三项相加得到7/16，这样在生两个孩子的家庭中 AR的比例就接近1/2，明显高于1/4。
1
1
抗维生素D佝偻病女性患者与正常男性婚配图解
抗维生素D佝偻病
I
1 2
II
1 2 3 4 5 6
III
2
1 2 3 4 5 6
4
7 8 9 10
IV
7
1 2 3 4 5 6
2
7
3
8 9 10 11 12
一例抗维生素D佝偻病家系
X连锁显型遗传的遗传特征：
系谱中女性患者多于男性患者，女性患 者的病情较轻。
——孟德尔式遗传
单基因遗传病分类


常染色体显性遗传病
常染色体隐性遗传病
X连锁显性遗传病 性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病

第一节 系谱与系谱分析
Key words
系谱 系谱分析 先证者


系谱(Pedigree)： 将患者家族的所有成员及其发病情况按 照一定格式排列绘制成的图解，就成为系 谱。
第5章
单基因疾病的遗传
主要内容

掌握系谱常用符号、系谱绘制及系谱分析方法 掌握各种单基因遗传病的传递特点和系谱特征


熟悉影响单基因遗传病分析的各种因素
了解各种单基因遗传病的主要病例
单基因病
如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基
因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致
的疾病称为单基因病(monogenic disease)
如果夫妇双方都是患者（均为杂合子），则子女患病的可Байду номын сангаас性为3/4。
三、常染色体完全显性遗传的特征
致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机 会均等
患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患 病的亲代传来
患者的同胞和后代有1/2的发病可能 存在连续传递的现象
第三节
常染色体隐性遗传病的遗传
白化病患者
AA
×
aa
Aa
表型正常的致 病基因携带者
两个致病基因携带者婚配
Aa
×
Aa aa
： 1
AA A a
1 ：2

从上面结果中我们可以看出一下两个问题： 子代中有1/4为正常人；1/4为患者; 1/2为携带者。 在表型正常的同胞中有2/3为致病基因携带者。
I
1
2
II
1
2
3
4
5
6
III
1
2
3
表
蓝色巩膜 多发性骨折 传导性耳聋
现
度
成骨发育不全Ⅰ型 (MIM 166200)
I
1 2
II
1 2 3 4 5 6
III
1 2 3 4 5 6 7 8 9
IV
多发性骨折
蓝色虹膜
耳
聋
一例成骨不全家系（不规则显性）
基因多效性
基因多效性(pleiotropy)： 一个基因有多种生物学效应。
基因的初始效应：指基因通过转录和翻译 过程指导一条多肽链的合成。 基因的次级效应：指由多肽链所构成的蛋 白质或酶所参与或控制的各种生理过程。 例如，Marfan综合症
再由儿子传递给孙子。
外耳道多毛症是这种遗传方式的典型例子。
I
1 2
II
1 2 3 4 5
III
1 2 3 4 5 6
一例外耳道多毛症家系
Y连锁遗传病
多毛耳(MIM 425500)
第五节 影响单基因遗传病分析的因素
不完全显性遗传
一些单基因性状或疾病，杂合体(Aa)的表型介 于纯合体显性(AA)和纯合体隐性(aa)之间，而不 是与纯合体显性(AA)相同。这种遗传方式称为不 完全显性遗传(Incomplete Dominance)，也称半 显性遗传(Semi-dominance )。
女性携带者
XBY
正常男性
1
：
1
男性红绿色盲与正常女性婚配图解
女性携带者
正常男性
XBXb × XBY
XBXB
1
XBXb
： 1
XbY
：1 :
XBY
1
正常女性携带者与正常男性婚配图解
女性携带者
男性患者
XBXb × XbY
XBXb
1
XbXb
： 1
XbY
：1 :
XBY
1
女性携带者与男性红绿色盲婚配图解
I
一、Huntington病


典型常染色体显性遗传病。 是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的 致命性疾病。
一个Huntington舞蹈病系谱
二、婚配类型与子代发病风险
致病基因有显性与隐性之分，其区别在于杂 合状态(Aa)时，是否表现出相应的性状与疾病。 若杂合子(Aa)能够表现出与基因A有关的性状遗 传病时，其遗传方式称为显性遗传。
遗传异质性(genetic heterogeneity): 一个性状可以由多个不同的基因控制。 遗传异质性与基因的多效性相反。遗传异质 性是遗传病的普遍现象，造成遗传病病因诊 断的复杂性。
遗传印记
由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象 称为遗传印记（genetic imprinting）。
15q11-13缺失
来自父方时表现为 Prader-Willi综合 征
来自母方时表现为 Angelman综合征
遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰 现象（如DNA甲基化）
从性遗传
一些常染色体显性遗传，杂合子（Aa）的表达 受性别的影响，在某一性别表达出相应表型而另 一性别不表达相应表型；或者在某一性别的发病 率远高于另一性别，称为从性遗传(sex-influenced inheritance)。
女性： XAXA
XAXa
XaXa
患者
男性： XaY 正常
患者
正常
XAY 患者
正常女性
男性患者
XaXa
×
XAY
XAXa
女性患者
XaY
正常男性
1
：
1
抗维生素D佝偻病男性患者与正常女性婚配图解
女性 患者
正常男性
XAXa
×
XAY
XAXa
女性患者
XaXa
： 1 ：
XAY
1 ：
XaY
正常男性
正常女性 男性患者