前列腺素在肾脏微循环中的作用
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佳5年组（PC）、强化降糖5年组(GC)以及2.5年血糖控制不佳2.5年强 化降糖组（PGC）。结果显示，PGC组血糖控制不佳的2.5年内没有或 者不能确诊发生视网膜病变，而强化降糖的后2.5年并未阻止视网膜病变 的发生或进展
降糖治疗并不能阻止微血管病变的发生与发展，微血管 剩留风险依然存在！
Engerman RL, et al. Diabetes. 1987 Jul;36(7):808-12. Michael Brownlee, et al. NATURE | VOL 414 | 13 DECEMBER 2001.
500 400 300 200 100
50.1 %
520,240 281,355 243,524
r2=99.8% 1984
0
1988
1992
1996
2000
2004
2008
United States Renal Data System. Annual data report. 2000.
糖尿病肾病危害严重
肾小球系膜体积分数 系膜基质体积分数 肾小管间质体积分数 肾小球毛细血管基底膜宽度(nm) 周围基底膜足突宽度(nm) 系膜表面足突宽度(nm)
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
病理切片显示： 糖尿病肾病微血管结构异常
如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质 （MM）与系膜细胞（MC）数量增多 如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚
前列腺素类似物在糖尿病肾病治疗中的意义
目录
• 糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 • 前列腺素类似物与肾脏微循环 • PGE1、PGI2对肾脏病的作用
我国糖尿病患病率逐年上升
中国是糖尿病负担最重的国家之一，根据我国的几次大型糖尿病流行病学 调查数据，患病率亦呈逐年递增趋势。杨文英等2010年在NEJM发表的关于中 国糖尿病最新流行情况调查， 糖尿病患病率为9.7%，就是说每10个中国人就 有1个患糖尿病，而糖尿病前期的患病率更高，为15.5%，严重威胁公众健康。
多项大型研究显示：多因素强化治疗后 微血管剩留风险依然存在
糖尿病微血管病变负担依然很重
现有指南推荐降糖、降压治疗糖尿 病微血管并发症，然而多项大型研究均 显示，强化治疗对微血管综合征疗效甚 微，微血管剩留风险仍然存在，微血管 病变的负担依然很重！
Fioretto P, et al. Nat. Rev. Endocrinol, 2010, 6: 19-25. Hermans MP, et al. Diabetes & & Vascular Disease Research, published online 16 May 2011.
血流 动力学 改变 代谢因素
激素 生长因子
细胞因子
遗传因素
足细胞 损伤
糖尿病肾病
糖尿病肾病是微血管病变
糖尿病肾脏
正常肾脏
颜色表示微循环 中的血液流速
糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少， 微血管灌流减少，微循环障碍
正常肾脏的血液循环
Nordsletten DA, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Jul;291(1):H296-309 http://www.hsc.wvu.edu/ccrs/Investigators/brock
前列腺素类似物改善肾间质的微环境
肾髓间质细胞分泌前列腺素PGE促进自身和血管对高渗应激的抵御能力
Neuhofer W, Beck FX. Physiology (Bethesda). 2006 Jun;21:171-80.
凯时®（PGE1）的药理作用
1.拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动 脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过 2.参与[RAS系统-激肽系统-前列腺素系 统]平衡，调整血压 3.抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力， 纠正肾小球循环障碍 4.抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护 血管内皮细胞；干预肾小球硬化 5.抑制系膜细胞(MC)和基质(ECM)弥漫 性增生 6.抑制近曲小管对Na＋的重吸收，减少尿 素在集合管的回收，增加直血管血流量 改善肾小球微循 环，改善滤过 降低尿蛋白 改善肾功能 增加尿量 保护作用减少 肾小球荒废
正向调节 负向调节
PGI2,PGE1
Kim SM,et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16(1):17-24.
前列腺素类似物在肾脏中的作用
花生四烯酸 COX
前列腺素 (PGs)
TXA2
PGI2、PGE1
肾血管疾病时上调，加速肾疾病发展 • 收缩血管 • 放大血管紧张素Ⅱ和内皮缩血管肽-1 的一些有害作用
朱大年主编. 生理学. 人民卫生出版社. 215.
肾脏参与局部和全身血管活动
不同肾脏结构
肾小球旁器
血管收缩剂
• • • • • 血管紧张素 内皮素 血栓烷素A2 血小板活化因子 白三烯
血管舒张剂
• 前列环素 (PGI2) • NO
肾素-血管紧张素系统
局部 作用
• PGE1
• 激肽 • C-型利钠因子 • 12-羟酸
肌酐清除率（ml/min）
肾小球系膜体积分数
肌酐清除率（ml/min）
肾小管间质体积分数
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
降糖治疗并不能阻止 微血管病变的发生与发展
降糖治疗的局限性—高血糖记忆 动物实验：实验将35只正常犬造成糖尿病模型并分为3组血糖控制不
钠平衡
调节心血管功能
血压管理
Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.
肾脏局部组织产生前列环素扩张血管
扩张血管 PGI2 花生四烯酸 异前列腺素(IP)受体 可溶性鸟苷酸环化酶
血管平滑肌细胞
COXs
Ca2+
NO
内皮细胞
NO
24小时蛋白尿总量（g）
24小时蛋白尿总量（g）
肾小球系膜体积分数
肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
随着微血管结构改变 肌酐清除率逐步下降，肾功能随之恶化
研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之 下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。
可溶性鸟苷酸环化酶
收缩血管 内皮缩血管肽-1 血管紧张素 Ⅱ (AT) 血栓烷素 (TX) A2 内皮缩血管肽-受体 AT-受体 TX-受体
Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.
前列腺素类似物可调节肾Байду номын сангаас-血管紧张素系统
糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性 减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。
1. Peter Rossing. Current Diabetes Reports, 2006, 6: 479–483. 2. 翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153. 3. 向红丁. 临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.
肾脏身兼多职血供丰富
• 主要的排泄器官
– 通过尿的生成和排除，实现排出机体代谢终产物 以及机体过剩的物质和异物
•
内分泌器官
– 合成和释放肾素，参与动脉血压的调节 – 生成激肽、前列腺素(PGE1和PGI2)，参与局部 或全身血管活动和机体多种活动的调节
•
肾是机体供血量最丰富的器官
– 安静状态下，健康成年人每分钟两肾的血流量约 1200mL，相当于心输出量的1/5-1/4
糖肾成为ESRD主要原因之一
糖尿病肾病是发达国家慢性肾衰竭的第1位原发病，在我国的发生率 正在快速上升，到2007年已达第2位，是糖尿病患者致残致死的重要原 因之一。 糖尿病肾病所致终末期肾病（ESRD）
美国1 欧洲2 日本3 中国4
年份 1996 2004 2000 2007
构成比 36.39% 34% 29% 11%
保护肾的作用 • 舒张血管 • 对抗持续缺血或极端的环境改变，防止低氧所致 的组织损伤 • 在肾动脉狭窄时，选择性预防肾小球前的组织收 缩，抑制狭窄的肾动脉所灌注的肾发生GFR下降
Creager MA,et al. Vascular Medicine. 2009:339.
PGE1、PGI2的受体在肾小球、直小血管和 集合管均有表达
Najafian B, et al. Diabetes Reseach and Clinical Practice, 2009, 83:1-8.
随着微血管结构改变 蛋白尿增加，肾功能逐步恶化
研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加， 24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。
肾小球 入球小动脉 远曲小管 致密斑
凯时的受体EP2,EP4和凯那 的受体IP在肾脏的表达定位： 肾小球，直小血管，集合管
集合管
髓袢升支粗段 直小血管 肾髓间质细胞
J Am Soc Nephrol 10: 1851–1860, 1999 Am J Physiol Renal Physiol，279: F12–F23, 2000
高血糖导致微血管结构异常
长期高血糖是糖尿病肾病发生发展的关键原因，高血糖可导致 一系列炎症基因与生长因子的表达，导致微血管结构异常，最终导 致糖尿病肾病。
Rosalinda Madonna, et al. Vascul. Pharmacol. (2011).
微血管病变功能障碍出现之前 既已发生结构改变
糖尿病患病率
（%）
12 10 8 6 4 2 0 1980年 1994年 1996年 2002年 2008年
谭志学.药品评价,2009,6（1）：4-6. Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101.
我国糖尿病微血管并发症患病率高
中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病 变、神经病变患病率都很高，其中肾病高达33.6%。
高血糖 微血管病变：结 大血管病变
功能障碍
微血管病变
结构改变 “代谢记忆”
构改变发生在前，功
能障碍出现在后，当 出现临床症状或显著
功能障碍的时候，器
结构改变
功能障碍
质性病变已经存在
动脉硬化
微血管病变
Thomas W Jax, et al. Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51.
中国糖尿病防治指南2008
随着病程演进， 糖尿病肾病发病率越来越高
I型糖尿病 病程短于5年者发病率较低， 5年以后急剧升高,15-17年达 高峰，25年时达25-40%1， 30年时达50%，是I型糖尿病 患者死亡的主要原因2
II型糖尿病 病程短于5年者发病率 为7-10%，20-25年者 发病率为20-35%，25 年以上为57%3
预后差
经济负担重
常较快进展为肾功能不 全、尿毒症，并诱导心 血管事件的发生，最终 导致患者死亡
美国治疗2型糖尿病终末 期肾病的费用从1998年的 167.4亿美元增长到2010 年的393.5亿美元
Reutens AT, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:1-7.
糖尿病肾病的发生发展与多种因素相关
糖尿病肾病微血管结构异常
研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏 结构—功能关系，结果显示：如下所示，糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体 积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突 宽度与系膜表面足突宽度均显著增加。
糖尿病肾病微血管结构异常
变量 糖尿病患者 正常志愿者 P
排序 1 1 1 2
1. 美国肾病数据统计源 2.欧洲肾透析移植学会 3.日本肾病学会 4.Am J Nephrol，2008,28（1）：1-8.
美国：糖尿病是终末期肾病的主要原因
透析患者的病因
其他 10% 肾小球肾炎 13% 高血压 27% 患者数 预计 95% CI
700 600
糖尿病
患者数(千)
糖尿病肾病需要关注微血管病变
中华医学会肾脏病学分会2009年 《临床诊疗指南· 肾脏病学分册》
治疗糖尿病肾病应 使用微循环保护 剂—前列腺素E等
中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南· 肾脏病学分册.2009.
目录
• 糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 • 前列腺素类似物与肾脏微循环 • PGE1、PGI2对肾脏病的作用
降糖治疗并不能阻止微血管病变的发生与发展，微血管 剩留风险依然存在！
Engerman RL, et al. Diabetes. 1987 Jul;36(7):808-12. Michael Brownlee, et al. NATURE | VOL 414 | 13 DECEMBER 2001.
500 400 300 200 100
50.1 %
520,240 281,355 243,524
r2=99.8% 1984
0
1988
1992
1996
2000
2004
2008
United States Renal Data System. Annual data report. 2000.
糖尿病肾病危害严重
肾小球系膜体积分数 系膜基质体积分数 肾小管间质体积分数 肾小球毛细血管基底膜宽度(nm) 周围基底膜足突宽度(nm) 系膜表面足突宽度(nm)
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
病理切片显示： 糖尿病肾病微血管结构异常
如左下图所示，肾小球毛细血管基底膜（GBM）显著增厚，系膜基质 （MM）与系膜细胞（MC）数量增多 如右下图所示，肾小管基底膜（箭头）显著增厚
前列腺素类似物在糖尿病肾病治疗中的意义
目录
• 糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 • 前列腺素类似物与肾脏微循环 • PGE1、PGI2对肾脏病的作用
我国糖尿病患病率逐年上升
中国是糖尿病负担最重的国家之一，根据我国的几次大型糖尿病流行病学 调查数据，患病率亦呈逐年递增趋势。杨文英等2010年在NEJM发表的关于中 国糖尿病最新流行情况调查， 糖尿病患病率为9.7%，就是说每10个中国人就 有1个患糖尿病，而糖尿病前期的患病率更高，为15.5%，严重威胁公众健康。
多项大型研究显示：多因素强化治疗后 微血管剩留风险依然存在
糖尿病微血管病变负担依然很重
现有指南推荐降糖、降压治疗糖尿 病微血管并发症，然而多项大型研究均 显示，强化治疗对微血管综合征疗效甚 微，微血管剩留风险仍然存在，微血管 病变的负担依然很重！
Fioretto P, et al. Nat. Rev. Endocrinol, 2010, 6: 19-25. Hermans MP, et al. Diabetes & & Vascular Disease Research, published online 16 May 2011.
血流 动力学 改变 代谢因素
激素 生长因子
细胞因子
遗传因素
足细胞 损伤
糖尿病肾病
糖尿病肾病是微血管病变
糖尿病肾脏
正常肾脏
颜色表示微循环 中的血液流速
糖尿病肾病也是微血管闭塞，微血管床减少， 微血管灌流减少，微循环障碍
正常肾脏的血液循环
Nordsletten DA, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006 Jul;291(1):H296-309 http://www.hsc.wvu.edu/ccrs/Investigators/brock
前列腺素类似物改善肾间质的微环境
肾髓间质细胞分泌前列腺素PGE促进自身和血管对高渗应激的抵御能力
Neuhofer W, Beck FX. Physiology (Bethesda). 2006 Jun;21:171-80.
凯时®（PGE1）的药理作用
1.拮抗TXA2，抑制ET释放，解除出球动 脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过 2.参与[RAS系统-激肽系统-前列腺素系 统]平衡，调整血压 3.抑制血小板聚集，改善红细胞变形能力， 纠正肾小球循环障碍 4.抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护 血管内皮细胞；干预肾小球硬化 5.抑制系膜细胞(MC)和基质(ECM)弥漫 性增生 6.抑制近曲小管对Na＋的重吸收，减少尿 素在集合管的回收，增加直血管血流量 改善肾小球微循 环，改善滤过 降低尿蛋白 改善肾功能 增加尿量 保护作用减少 肾小球荒废
正向调节 负向调节
PGI2,PGE1
Kim SM,et al. Clin Exp Nephrol. 2012;16(1):17-24.
前列腺素类似物在肾脏中的作用
花生四烯酸 COX
前列腺素 (PGs)
TXA2
PGI2、PGE1
肾血管疾病时上调，加速肾疾病发展 • 收缩血管 • 放大血管紧张素Ⅱ和内皮缩血管肽-1 的一些有害作用
朱大年主编. 生理学. 人民卫生出版社. 215.
肾脏参与局部和全身血管活动
不同肾脏结构
肾小球旁器
血管收缩剂
• • • • • 血管紧张素 内皮素 血栓烷素A2 血小板活化因子 白三烯
血管舒张剂
• 前列环素 (PGI2) • NO
肾素-血管紧张素系统
局部 作用
• PGE1
• 激肽 • C-型利钠因子 • 12-羟酸
肌酐清除率（ml/min）
肾小球系膜体积分数
肌酐清除率（ml/min）
肾小管间质体积分数
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
降糖治疗并不能阻止 微血管病变的发生与发展
降糖治疗的局限性—高血糖记忆 动物实验：实验将35只正常犬造成糖尿病模型并分为3组血糖控制不
钠平衡
调节心血管功能
血压管理
Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.
肾脏局部组织产生前列环素扩张血管
扩张血管 PGI2 花生四烯酸 异前列腺素(IP)受体 可溶性鸟苷酸环化酶
血管平滑肌细胞
COXs
Ca2+
NO
内皮细胞
NO
24小时蛋白尿总量（g）
24小时蛋白尿总量（g）
肾小球系膜体积分数
肾小球毛细血管基底膜宽度(nm)
KE WHITE, et al. J Am Soc Nephrol 11: 1667–1673, 2000.
随着微血管结构改变 肌酐清除率逐步下降，肾功能随之恶化
研究显示，随着肾小球系膜与肾小管间质体积分数的增加，肌酐清除率也随之 下降，提示随着病变微血管结构的改变，肾功能也随之逐步恶化。
可溶性鸟苷酸环化酶
收缩血管 内皮缩血管肽-1 血管紧张素 Ⅱ (AT) 血栓烷素 (TX) A2 内皮缩血管肽-受体 AT-受体 TX-受体
Santiago Lamas,et al. Semin Nephrol. 2012 Mar;32(2):156-66.
前列腺素类似物可调节肾Байду номын сангаас-血管紧张素系统
糖尿病肾病一旦发生，将不可逆转，肾功能呈进行性 减退，最终导致终末期肾病，患者生存期只有6-7年1。
1. Peter Rossing. Current Diabetes Reports, 2006, 6: 479–483. 2. 翁建平.临床内科杂志，2005，,2（3）：150-153. 3. 向红丁. 临床内科杂志，2005，22（3）：147-149.
肾脏身兼多职血供丰富
• 主要的排泄器官
– 通过尿的生成和排除，实现排出机体代谢终产物 以及机体过剩的物质和异物
•
内分泌器官
– 合成和释放肾素，参与动脉血压的调节 – 生成激肽、前列腺素(PGE1和PGI2)，参与局部 或全身血管活动和机体多种活动的调节
•
肾是机体供血量最丰富的器官
– 安静状态下，健康成年人每分钟两肾的血流量约 1200mL，相当于心输出量的1/5-1/4
糖肾成为ESRD主要原因之一
糖尿病肾病是发达国家慢性肾衰竭的第1位原发病，在我国的发生率 正在快速上升，到2007年已达第2位，是糖尿病患者致残致死的重要原 因之一。 糖尿病肾病所致终末期肾病（ESRD）
美国1 欧洲2 日本3 中国4
年份 1996 2004 2000 2007
构成比 36.39% 34% 29% 11%
保护肾的作用 • 舒张血管 • 对抗持续缺血或极端的环境改变，防止低氧所致 的组织损伤 • 在肾动脉狭窄时，选择性预防肾小球前的组织收 缩，抑制狭窄的肾动脉所灌注的肾发生GFR下降
Creager MA,et al. Vascular Medicine. 2009:339.
PGE1、PGI2的受体在肾小球、直小血管和 集合管均有表达
Najafian B, et al. Diabetes Reseach and Clinical Practice, 2009, 83:1-8.
随着微血管结构改变 蛋白尿增加，肾功能逐步恶化
研究显示，随着肾小球系膜体积分数与肾小球毛细血管基底膜宽度的增加， 24小时蛋白尿总量也随之增加，肾功能逐步恶化。
肾小球 入球小动脉 远曲小管 致密斑
凯时的受体EP2,EP4和凯那 的受体IP在肾脏的表达定位： 肾小球，直小血管，集合管
集合管
髓袢升支粗段 直小血管 肾髓间质细胞
J Am Soc Nephrol 10: 1851–1860, 1999 Am J Physiol Renal Physiol，279: F12–F23, 2000
高血糖导致微血管结构异常
长期高血糖是糖尿病肾病发生发展的关键原因，高血糖可导致 一系列炎症基因与生长因子的表达，导致微血管结构异常，最终导 致糖尿病肾病。
Rosalinda Madonna, et al. Vascul. Pharmacol. (2011).
微血管病变功能障碍出现之前 既已发生结构改变
糖尿病患病率
（%）
12 10 8 6 4 2 0 1980年 1994年 1996年 2002年 2008年
谭志学.药品评价,2009,6（1）：4-6. Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101.
我国糖尿病微血管并发症患病率高
中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病 变、神经病变患病率都很高，其中肾病高达33.6%。
高血糖 微血管病变：结 大血管病变
功能障碍
微血管病变
结构改变 “代谢记忆”
构改变发生在前，功
能障碍出现在后，当 出现临床症状或显著
功能障碍的时候，器
结构改变
功能障碍
质性病变已经存在
动脉硬化
微血管病变
Thomas W Jax, et al. Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51.
中国糖尿病防治指南2008
随着病程演进， 糖尿病肾病发病率越来越高
I型糖尿病 病程短于5年者发病率较低， 5年以后急剧升高,15-17年达 高峰，25年时达25-40%1， 30年时达50%，是I型糖尿病 患者死亡的主要原因2
II型糖尿病 病程短于5年者发病率 为7-10%，20-25年者 发病率为20-35%，25 年以上为57%3
预后差
经济负担重
常较快进展为肾功能不 全、尿毒症，并诱导心 血管事件的发生，最终 导致患者死亡
美国治疗2型糖尿病终末 期肾病的费用从1998年的 167.4亿美元增长到2010 年的393.5亿美元
Reutens AT, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:1-7.
糖尿病肾病的发生发展与多种因素相关
糖尿病肾病微血管结构异常
研究纳入21例II型糖尿病患者与14例正常志愿者，观察糖尿病患者的肾脏 结构—功能关系，结果显示：如下所示，糖尿病患者肾小球系膜细胞、基质体 积分数、肾小管间质体积分数、肾小球毛细血管基底膜宽度、周围基底膜足突 宽度与系膜表面足突宽度均显著增加。
糖尿病肾病微血管结构异常
变量 糖尿病患者 正常志愿者 P
排序 1 1 1 2
1. 美国肾病数据统计源 2.欧洲肾透析移植学会 3.日本肾病学会 4.Am J Nephrol，2008,28（1）：1-8.
美国：糖尿病是终末期肾病的主要原因
透析患者的病因
其他 10% 肾小球肾炎 13% 高血压 27% 患者数 预计 95% CI
700 600
糖尿病
患者数(千)
糖尿病肾病需要关注微血管病变
中华医学会肾脏病学分会2009年 《临床诊疗指南· 肾脏病学分册》
治疗糖尿病肾病应 使用微循环保护 剂—前列腺素E等
中华医学会肾脏病学分会.临床诊疗指南· 肾脏病学分册.2009.
目录
• 糖尿病微血管病变和糖尿病肾病 • 前列腺素类似物与肾脏微循环 • PGE1、PGI2对肾脏病的作用