遗传因素在不明原因复发性流产中的作用

·综述·

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）指有2次或2次以上连续自然流产。发生率约占育龄妇女的1%~3%。目前已确定的RSA危险因素包括胚胎染色体异常、内分泌异常、血型不合、子宫解剖结构异常、生殖道感染、自身免疫及同种免疫性疾病甚至精神因素。此外，仍有近50%原因不明，即不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前认为，URSA为复杂疾病，从根本上讲是遗传因素和环境因素交互作用的结果，是基因在环境因素诱导下异常表达所致。寻找和鉴定URSA易感基因或致病基因，阐明URSA的发病机制，是治疗和预防URSA的关键。国内外大量研究表明，URSA与基因多态性有关，综述如下。

免疫系统相关基因多态性与URSA

生殖免疫学认为，母体与胚胎、胎儿属于半同种异体抗原，能够足月分娩而不被母体排斥是因为母胎界面存在免疫耐受，并有多因素参与不同水平的免疫调节。如人类白细胞抗原（HLA）、T淋巴细胞和细胞因子等。其中HLA与细胞因子的基因多态性与URSA关系密切。

一、HLA的基因多态性

HLA-G是非经典HLAI类分子中的一员，其编码基因位于第6号染色体短臂上，由8个外显子、7个内含子和1个3’端转录区组成，当剪接方式不同时转录产物可以形成不同的mRNA。HLA-G启动子的基因多态性与URSA关系密切，对免疫排斥反应有重要影响。HLA-G启动子区域-725G，-725C的多态性与散发性流产有关。夫妻双方均携带-725G 等位基因时流产率增加，并且其多态性可能与低水

遗传因素在不明原因复发性流产中的作用

吕兴钰综述蔡霞审校

【摘要】不明原因复发性流产（URSA）是多基因控制的复杂疾病，发生率约占复发性流产的50%。近年大量研究表明，URSA与基因多态性有密切的关系，免疫系统中人类白细胞抗原（HLA）、细胞因子基因多态性；遗传性易栓症相关基因纤溶酶原激活抑制物（PAI-1）、V因子、人类亚甲基四氢叶酸还原酶（M THFR）及载脂蛋白等基因多态性均与URSA有关；另外，孕激素受体（PR）、胰岛素生长因子等基因多态性也与URSA有关。因此，从基因水平上阐明URSA的发病机制，给临床预防、治疗和预后提供指导，是目前URSA病因学研究的热点。

【关键词】流产，习惯性；多态性，单核苷酸；免疫系统；血栓栓塞；遗传性易栓症

Hereditary Factor of Unexplained Recurrent Spontaneous Abortion L譈Xing-yu，CAI Xia.The Reproductive Center of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830054，China 【Abstract】Unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA）is a complex disease controlled by various genes.The occurrence of URSA is estimted as50%of recurrent spontaneous abortion（RSA）.R ecently, many studys indicate that there are compact association between URSA and gene polymorphisms.There are association between URSA and human leucocyte antigen（HLA）of immune system and cell factor gene polymorphisms,inherited thrombophilia correlated gene plasminogen activator inhibitor（PAI－1），V factor，m ethylene tetrahydrofolate reductase（MTHFR）and apolipoprotein，progesterone receptor（PR）and insulin-like growth factor gene polymorphisms.It’s pathogenesis is illuminated at the gene level，which will guide clinical prevention,therapy and prognosis.Today,the survey on URSA is becoming hot spot increasingly.This text will overview these correlated surveys in recent years.

【Key words】Abortion，habitual；Polymorphisms，single nucleotide；Immune system；Thromboembolism；Inherited thrombophilia

（J Int Reprod Health蛐Fam Plan，2010，29：349-352）作者单位：830054乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院生殖

计划生育专题

G3’非翻译区14-bp插入/缺失多态性与妊娠的相关性，不同人种间14-bp插入/缺失的多态性存在差异。Berger等[2]对高加索妇女HLA-G启动子区近1400个碱基对，HLA-G编码区14-bp外显子插入/缺失和单核苷酸基因多态性（SNP）进行测序。观察到12个SNPs在URSA妇女与正常生育能力的妇女之间差异有统计学意义，且14-bp纯合子基因频率在URSA妇女中更高。一项对526例携带+14-bp/-14-bp基因型中国妇女的研究，包括137例反复流产患者（其中流产3次86例，≥4次51例）和138例流产2次者，并设251例生育能力正常妇女作为对照组。+14-bp纯合子在3次或3次以上流产患者中比对照组更为显著。对照组和经历4次或4次以上流产患者之间+14-bp/+14-bp基因型频率差异有统计学意义[3]。因此，目前研究认为，HLA-G的基因多态性与URSA的发生密切相关。

二、细胞因子基因多态性

辅助T细胞1型（Th1）和辅助T细胞2型（Th2）细胞是CD4+辅助细胞的2个类型。

Th1细胞分泌白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ），肿瘤坏死因子α（TNF-α）及TNF-β促进细胞免疫。Th2细胞分泌IL-4，-5，-10和-13等主要参与体液免疫。Th1/Th2平衡与妊娠结局关系密切，正常妊娠表现为一种特殊的Th2现象，Th1处于一种抑制状态。当Th1型细胞因子过度表达时，将导致流产。调节性T细胞FOXP3是初始型T细胞向Th1细胞和Th2细胞转化的开关，维持Th1细胞和Th2细胞的平衡。FOXP3含量的改变将打破Th1/Th2平衡而影响妊娠结局。Jasper等[4]应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法检测分泌期子宫内膜FOXP3mRNA，结果URSA患者FOXP3mRNA 含量低于正常生育组。提示子宫内膜T细胞分化为CD4+，CD25+，FOXP3-Treg调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）是正常妊娠的主要环节之一。Arruvito 等[5]研究发现，有正常生育能力的非妊娠妇女卵泡晚期CD4+CD25+FOXP3+Tregs增加，这种增加与血浆雌二醇水平密切相关，在黄体期显著下降。而RSA妇女CD4+CD25+FOXP3+Tregs在卵泡期和黄体期均减少。与绝经后妇女相比，RSA妇女Tregs不仅数量减少，而且功能低下。认为RSA妇女妊娠失败不仅与种植前期Tregs的数量有关，也与功能低下有关。人类杀伤细胞免疫球蛋白受体（KIR）的基因呈高度多态性，表现为KIR的单倍型多态性、等位域序列高度多态性可能与其基因表达调控有关。KIR基因平衡紊乱有可能打破自然杀伤（NK）细胞和（或）T细胞受体平衡，使NK细胞和（或）T细胞功能异常而导致母体发生不利于妊娠的免疫反应。这可能是URSA发病的免疫遗传因素之一。Nowak等[6]发现在蜕膜组织中存在着大量的NK细胞，这些细胞表达NK细胞受体，患者组与对照组相比，包含第6活性KIR基因频率较少，第6抑制KIR基因频率较多。一个过度抑制KIR基因（激活基因与抑制基因比例在0.33~0.83）与流产有关联，然而，激活基因与抑制基因比率接近平衡（0.86~1.25）具有保护性。

遗传性易栓症相关基因多态性与URSA

近年许多研究认为，遗传性和（或）获得性因素造成的血栓形成与妊娠并发症密切相关，由此导致URSA者占50%。蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏，肝素协同因子Ⅱ缺乏，纤溶酶原、纤溶酶原激活因子缺乏，纤溶酶原激活物抑制物-1（PA I-1）升高，脂蛋白α和某些基因突变等因素是遗传性易栓症的重要原因。

一、纤溶系统基因多态性

妊娠妇女的凝血系统和纤溶系统发生变化，部分凝血因子增加，血浆纤维蛋白原含量升高，血小板数减少。这些变化随妊娠周数的增加而增加，是机体的一种生理变化。对胎盘附着部位剥离面的局部止血有重要意义。但又使母体血液处于高凝状态，易形成血栓。Sotiriadis等[7]对溶解纤维蛋白的缺陷与RSA关联性的相关证据做了系统评价，结果显示因子Ⅻ缺陷与RSA有关联，而其他因子，如PA I-1的4G/5G基因多态性、组织型纤溶酶原激活物、抗血纤维蛋白酶等与RSA无关联。

二、V因子基因多态性

V因子突变是点突变(G1691A)，通过抵抗蛋白C活化，导致高凝状态，是一种常染色体显性遗传病。分为纯合型和杂合型，杂合子形成血栓的危险性较正常人高5~10倍，而纯合子较正常人高80倍。Feroza等[8]发现与正常妇女相比，有URSA病史的妇女V因子中一些SNPs频率显著增加，认为V 因子的多态性是URSA的易感因素。URSA妇女携带V因子基因杂合子的活产率(12/25，48%)与可查明原因的RSA活产率(175/307，57%)差异无统计学意义，并认为V因子基因杂合子与RSA妇女活产率的关联需要通过随机对照试验进一步评估[9]。研究表明，缺乏因子V Leiden的活性蛋白C(PC)抵