TACE联合靶向治疗

TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCCⅡ期研究
研究பைடு நூலகம்
SPACE1
入组标准
• Child-Pugh A • ECOG PS = 0 • BCLC B期 100%
结果
• 整体人群疾病进展风险降低20.3% • 亚太人群疾病进展风险降低28%
START2
• ECOG PS 0,1 • Child-Pugh ≤7 • BCLC B期 80.9%
• 联合治疗的给药方式主要有以下几种： • ①序贯式疗法：对接受TACE治疗有效的患者连续服用索拉非尼， 只在出现不良反应时减量或停药； • ②TACE治疗前1个月内连续口服索拉非尼，只在出现相关不良反应 时减量或停药； • ③TACE治疗后1周内服用索拉非尼，但需要在下一次TACE治疗前或 出现不良反应时停药。
怎么办？？？
多激酶抑制剂索拉非尼
• 索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿 瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑 制剂。
• 可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途经中丝 氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨 酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨 酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细 胞增殖的双重作用。
给药方式： • 静脉持续给药
• 局部肝动脉内灌注分子靶向药物．此方法虽可提高局部药物浓度 ，但无持续缓释功能
• 以碘油乳剂或脂质体等作为载体，将分子靶向药物送入靶血管
16
女性
46
男性
TACE组
TACE+恩度
干预前
干预后
干预前
干预后
MVD
VEGF
141.76±80.12 152.64±82.83 142.00±84.18 101.48±85.79
早期 (A)
1个 HCC或3个结节 <3cm，PST 0 3 个结节 ≤3cm
中期 (B)
多结节， PST 0
晚期 (C)
门脉侵犯， N1, M1, PST 1–2
终末期 (D)
相关疾病
无
肝移植 根治疗法
有
消融术 TACE 姑息疗法 索拉非尼 对症治疗
Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616
• 亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月
• 中国中位TTP：10.6个 月
中位PFS：10.3个月
JOHNS HOPKINS3
• ECOG PS 0-1 • Child-Pugh A-B7
• DCR：EASL 100% RECIST 92%
• BCLC C期 65.7%
1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium . 2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.
Iodine (131I) Metuximab Injection (LICARTINTM)
CR PR
近期疗效
• CR+PR+MR+SD=86.30%
• CR+PR+MR=27.40% • CR+PR=8.22%
远期疗效
• 24 month survival rate: 43.51% • 32 month survival rate: 31.03% • Median survival time: 20 month Int J Radiat Oncol, 65 (2): 435-444, 2006 Cancer Biol Ther, 5 (3): 318-322, 2006
按照BCLC分期，肝癌患者分布情况
中国肝癌治疗现状调查

D期
发起机构：中国抗癌协会
2.6
C期
A期

调查范围：中国32家大型专科或综合
医院
15.3 27.1

调查时间：2008-8-1～2009-8-1
53.9
B期
• Lo等的随机对照试验证实TACE治疗肝癌患者，1年和2年生 存率分别为57%、31%，而支持治疗组1年、2年生存率仅为3 2%和11%，两组生存差异有统计学意义。
重组人血管内皮抑素
• 重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗 肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合NP 方案治疗非小细胞肺癌，目前用于治疗肝癌苗头可喜。
• 通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成， 阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮 上的α5β1整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的细胞黏附分 子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外 也能阻断金属蛋白酶2,9和13的活性，是多重的血管生成抑制剂 。
碘[131I]美妥昔单抗注射液 （利卡汀）
131I
Pepsin
HAb18 F(ab’)2 美妥昔单抗
HAb18G/CD147 美妥昔
HCC
HCC
1. 靶向杀伤：
碘[131I]
β粒子 “交叉火力” 830μm
杀伤癌细胞
无需内化
碘[131I]
扩大杀伤半径
肝癌扩散和转移
2. 靶点封闭：
HAb18G/CD147
2010年5月 第二次TACE
CT：2010年7月13日 服用多吉美半年
2010年7月
第三次TACE
实验室检查
• 3月16日：总胆红素 6.89umol/l 白蛋白 39.21g/l • 5月12日：总胆红素 8.92umol/l 白蛋白 36.47g/l • 7月23日：总胆红素 12.8umol/l 白蛋白 33.88g/l • 1，3，5，7月四次入院凝血酶原时间均正常
• Llovet等完成的随机对照结果显示：接受TACE治疗的患者 ，1年、2年生存率分别为82%、63%，而支持治疗组1年和2 年生存率仅为63%和27%，同样有统计学意义。
Meta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的2年生存率优 于保守治疗1
1. Hepatology. 2003;37:429-442.
• 美国FDA、欧洲医药评价署（EMEA）及中国SFDA批准，分子靶向 治疗成为治疗晚期HCC的标准治疗方式。
BCLC 分期系统
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
1 HCC <2cm 原位癌 1个 HCC 门脉压力/ 胆红素 升高 正常 手术切除
TACE联合分子靶向治疗HCC
湖南省人民医院 孙林
• 肝细胞癌（HCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症 第三大死因。 • 仅有约30%~40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治 性治疗。 • 对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（ TACE）治疗可以控制疾病、延长生存。
靶点明确，结构清晰
CD147分子及抗体 复合物结构拟合
I
24a.a.
39a.a.
C2
HAb18G/CD147 I Set
I
J Biol Chem, 276 (50), 2001 国家发明专利授权 ZL01131735.3
PDB ID: 3B5H J Biol Chem, 283 (26), 2008 国家发明专利申请号： 200710018514.X 国际PCT专利申请号：PCT/CN2007/003034
促血管生成因子
血管新生 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 内皮细胞增生迁移
毛细血管出芽
血管内皮生长因子在肝癌发生，发展，治疗，预后中起重要作用
Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VE GF与内皮细胞结合，直接阻断 VEGF 的作用。
Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879.
125.94±75.41 190.07±86.96 127.10±77.81 88.47±75.89
术后28天测定
治疗后的干预组
治疗后的对照组
TACE＋血管内皮抑素：减少肿瘤新生血管生成
病例
术前
术后三月
术前
术后三月
TACE大量减少已经生成的血管，对于 新生血管影响较小，肿瘤复发，应该综 合治疗HCC
• 对于TACE治疗的方案也有以下几种： • ①只进行1~2次；②按规律进行；③按需进行
患者基本信息与诊疗经过
•谢XX，男，45岁 •因腹痛于2009年11月在我院检查
•确诊为：原发性肝癌，并有门脉癌栓形成，于2009年12月在外院
行第一次TACE治疗
•2010年1月复诊，病情进展，转至我院
CT：2009年11月29日
TACE治疗 肿瘤缺氧 释放HIF-1因子 引起VEGF升高 残余肿瘤血管迅速增长
Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.
TACE存在的问题： • ①患者接受TACE治疗后的长期生存情况不甚理想； 延长生存时间 • ②反复TACE治疗及化疗药物可加重肝脏损害； 减少TACE次数 • ③TACE术后肿瘤侧支循环供血可影响肝脏介入治疗的疗效 避免血管干扰 • ④TACE治疗后由于局部缺血、缺氧促进了血管内皮生长因 子（VEGF）的活化，可促使肿瘤复发和转移。 控制肿瘤复发
内皮抑素的基因敲除试验
Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.
TACE后血浆VEGF水平显著升高17
NS NS
120
血浆 VEGF (ng/L)
p=0.018
100
80 60 40 20 0
(n=45)
103 84
64 76
(n=30)
(n=44)
pre-TACE
NS = 无显著意义
1
3
(n=18)
7
TACE后天数
Li X, Feng GS, et al. Expression of plasma vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy on plasma vascular endothelial growth factor level. World J Gastroenterol. 2004 Oct 1;10(19):2878-82.
• 美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交 联物标记抗体将放射性核素碘［131I］靶向并浓聚在肝癌组织，通过 碘［131I］发射β射线直接电离杀伤癌细胞，并通过“交叉火力”效 应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。
术后ECT
抗体工程药物
21a.a.
我国抗体工程药物的重大成果
C2
185a.a.
单纯TACE术后VEGF上升，考虑术后 癌细胞大量分泌，提示VEGF在术后肿 瘤血管重建起了大量作用
抗血管生成药物能有效减低MVD和 VEGF，达到更好治疗效果
美妥昔单抗 利卡汀
单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近 年取得了突破性进展。
• 利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘131I标记的新型单抗。 美妥昔单抗—HAb18 F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb 18G抗原结合，将其荷载的放射性碘131I输送到肿瘤部位，从而产 生抗肿瘤作用。
• 2010年1月25日入我院治疗
• 病情进展迅速，患者和家属对治疗失去信心
• 下一步治疗？ 肿瘤局部治疗：TACE？
全身系统治疗：多吉美？
两者联用？
CT：2010年1月25日
•
第一次介入后
CT：2010年3月16日
•
服用多吉美2个月后
CT：2010年5月 服用多吉美4个月后
•
•
继续维持稳定
Scott M, et al. Cancer Res 2004;64:7099-7109
• APPLE2012指出：索拉非尼联合TACE治疗的研究，国际范围 内已完成的有10项，其中6项为前瞻性的单臂研究，3项为 随机对照试验，一个回顾性的对照研究。在这些研究中， 早期患者占5.4%（29/538），中期患者占75.5%（406/538 ），晚期患者占14.5%（78/538）。