医学免疫学：抗原受体基因及多样性的产生

V
识别MHC
VJ或VDJ + 连接 + N插入 识别Ag肽
CDR3决定TCR的特异性和多样性
三. T、B细胞的分化成熟
多能造血干细胞
骨髓
淋巴样干细胞
骨髓 或胸腺
祖T 前T 成熟T
祖B （Pro-T、B） 前B （Pre-T、B） 成熟B
外周淋巴循环
（一） T细胞的分化成熟
表达功能性TCR 获得MHC限制 形成自身耐受
多样性主要发生在CDR3
对BCR的特异性和多样性影响最大的是CDR3
（六）BCR基因表达的一些特点
1. 等位排斥和同种型排斥 重排表达（随机）
H 16号染色体 1对 1条
2号染色体 1对 1条 22号染色体 1对 1条
等位排斥
只表达1条 （非随机）
同种型排斥
结果：保证1个B细胞
只产生1种特异性的BCR和抗体
高亲和力识别 自身肽-MHC
胸腺DC、M表 面自身肽-MHC
克隆清除或无能
其它 继续发育成熟
结果： 清除自身反应性T细胞克隆（获得自身耐受）
（二）B细胞分化成熟
祖B 大前B 小前B
未成熟B
成熟B
Pre BCR （链、SL)
合成L链
BCR
功能性BCR
（mIgM）（mIgM、mIgD）
接受抗原刺激
克隆清除
（三）基因重排的实现
一组特异性重组酶：
识别
重组信号序列（RSS）
切除
被选片段之间的DNA序列
重新连接 被选片段
（四）BCR多样性产生的机制
1. 组合造成的多样性
重排多样性
VH=6527 6=10530 V=40 5=200 V=30 4=120
H链、L链配对的多样性
10530 200 120=2.5 108
T细胞的分化发育过程与膜表面分 子的表达
DN T细胞 DP T细胞
SP Tຫໍສະໝຸດ Baidu胞
双阴性期
双阳性期
单阳性期
外周T细胞库
CD4—CD8— CD4+CD8+ 前TCR
（TCR 、pT)
CD4+CD8— 或CD4—CD8+
获MHC限制
对自身耐受
功能性TCR TCR 、
基因重排
基因重排 阳性选择
阴性选择
阳性选择：
B细胞的分化成熟
1.第一阶段 不依赖抗原刺激的骨髓内 分化阶段
2.第二阶段 依赖抗原刺激的外周 分化阶段
2. 连接造成的多样性
不精确连接 （核苷酸丢失）
N区核苷酸插入 （只发生在H链） 重组酶将选定片段间DNA切除 末端转移酶将核苷酸加至N断端 重新连接后插入的核苷酸称为N区
结果： 连接部氨基酸变化 连接部以后编码改变
GGC GTC GCG ACGT GAT ATC TAT GTA
3. 体细胞高频突变
胸腺皮质， 胸腺上皮细胞 CD4+CD8+ T
能与自身MHC-肽 适当亲和力结合
不能或亲和力过高
MHC I类分子 结合
MHC II类分子 结合
凋亡
CD4-CD8+ T
CD4+CD8- T
克隆清除
结果：赋予成熟T细胞识别自身MHC分子的特性 （MHC限制）
阴性选择：
皮髓质交界处
阳性选择后的SP T细胞
成熟B细胞 （基因已重排形成功能基因） 抗原、Th、CK
活化、增殖、分化 （生发中心） V区发生高频率的突变
各种亲和力BCR的B细胞（升高和降低） 选择
高亲和力BCR的B细胞
（五）BCR多样性和CDR3
VH VL
骨架区 V
V
CDR1
V
V
CDR2
V
V
体细胞高 频突变
CDR3 VDJ VJ 重排、连接、突 变
2. Ig类别转换 （转类）
成熟B
IgM
抗原、Th、CK
活化、增殖、分化
CK
浆细胞
IgG或IgA或IgE （特异性不改变）
机理：
VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2 C基因片段之间的再次重排， 由基因片段前的转换区介导 （Switch region, S区）
VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C2
3. 膜型Ig和分泌型Ig
由Ig基因在转录、加工中造成
VDJC-SC-MC 转录
VDJCSC VDJC-SC-MC
（分泌型）
RNA加工
VDJCMC （膜型）
二. TCR基因及表达 或只表达一种，已表达的抑制未表达的
（一）胚系基因和基因重排
V
70-80 52
12
4
D
2
3
J
61 13
5
3
C
1
2
2
抗原受体基因及多样性的产生
BCR （H链L链）1014
（链链 TCR
1016
或链链）
1014多肽链
1014基因
Ag 10n 遗传？
基因突变？ 后天产生
基因重排组合多样性
Yes
一. BCR基因及其表达 （一）胚系基因 (胚胎细胞的基因)
H V区 V、D、J片段
胚系状态BCR基因
C区 C
（未分化B细胞）
1
胚系基因
重排过程与BCR相似
基因先重排
DJ
VDJ
促进基因重排
VJ
VJC
VDJC
基因重排
（二）TCR多样性产生的机制 与BCR类似 无体细胞高频突变，N区插入较多
1. 重排多样性 2. 链和链配对多样性
3. 不精确连接 4. N区核苷酸插入 （ 、链均发生）
（三） TCR多样性与CDR3
CDR1 CDR2 CDR3
V区 V、J片段
L C区 C
基因片段间由无编码意义的内含子所隔开
分隔状态的胚系基因 （无转录活性） 基因重排
功能基因 （有转录活性）
（二）基因重排 （形成功能基因）
H链为例
V…D…J…C V…DJ…C
VDJ…C
VDJC
随机重排可形成的多样性为65276=10530
VH基因的重排可诱导VL基因的重排 V…J…C VJ…C VJC