第七章 线粒体遗传学

第一节 mtDNA的结构和遗传特征 mtDNA的结构和遗传特征
二,mtDNA的遗传学特征 mtDNA的遗传学特征
1. mtDNA具有半自主性 mtDNA具有 具有半自主性 2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA的 3. mtDNA为母系遗传 mtDNA为 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离 mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过 在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离 5. mtDNA的杂质性与阈值效应 mtDNA的杂质性与 的杂质性与阈值效应 mtDNA的突变率和进化率极高 mtDNA的突变率和进化率极高 7. 表型高度多态 8. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系
双链16569bp,其中一条为重连, ,其中一条为重连, 双链 一条为轻连. 一条为轻连.基因编码物各不相 同. 2种rRNA;22种tRNA;13种蛋白 种 ; 种 ; 种蛋白 质. 基因中不含非编码序列, 基因中不含非编码序列,多数情 况下,几乎不含终止密码, 况下,几乎不含终止密码, mRNA在特定区域加 在特定区域加PolyA. 在特定区域加 . 转录与翻译均在线粒体中进行. 转录与翻译均在线粒体中进行. DNA不与组蛋白结合 不与组蛋白结合 部分密码子不同于核基因组密码 子.
比错义突变的疾病表型更具有系统性 特征,且所有生物合成基因突变都为 tRNA突变 并与线粒体肌病相关. tRNA 突变 , 并与线粒体肌病相关 . 主要 突变, 有 MERRF 综 合 征 ( 癫 痫 伴 碎 红 纤 维 病 ) (MIM 545000). 545000)
错义突变
也称氨基酸替换突变, 也称氨基酸替换突变 , 主要与脑脊髓 性及神经性疾病有关, 常见有Leber 遗传 性及神经性疾病有关 , 常见有 Leber遗传 性视神经病(LHON) 535000) 性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经 肌病. 肌病.
人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子, mtDNA是一个长为 , 是一个长为16 bp的双链闭合环状分子, 外环含G 较多, 称重链(H 链 内环含C 较多, 称轻链(L 外环含 G 较多 , 称重链 (H链 ) , 内环含 C 较多 , 称轻链 (L 链 ).
第一节 mtDNA的结构和遗传特征 mtDNA的结构和遗传特征
mtDNA突变率高于核DNA近20倍 mtDNA突变率高于核DNA近20倍, 突变率高于核DNA 原因可能是Mi中氧基团诱发突变, Mi中氧基团诱发突变 原因可能是Mi中氧基团诱发突变, 以及mtDNA修复能力有限. mtDNA修复能力有限 以及mtDNA修复能力有限.
阈值效应(threshold effects) 阈值效应( effects)
Leber遗传性视神经病 LHON) Leber遗传性视神经病(LHON) 遗传性视神经病(
Leber遗传性视神经病是 Leber遗传性视神经病是 被证实的第一种母系遗传的 疾病, 疾病 , 至今尚未发现一个男 性患者将此病传给后代. 性患者将此病传给后代. LHON是以德国眼科医生 LHON是以德国眼科医生 Leber的名字命名的 的名字命名的, Theodor Leber 的名字命名的 , 为一种急性或亚急性发作的 母系遗传病. 母系遗传病 . 男女病人比例 5:1.
一,线粒体DNA的突变类型 线粒体DNA的突变类型
(一) 碱基突变 1. 错义突变 2. 蛋白质生物合成基因突变 (二) 缺失,插入突变mtDNA 缺失,
缺失突变引起绝大多数眼肌 病 , 这种缺失导致的疾病一 般无家族史. 般无家族史.
(三) mtDNA拷贝数目突变 mtDNA拷贝数目突变
蛋白质生物合成基因突变
MTTK*MERRF8344G
线粒体突变 转运RNA基因 赖氨酸 疾病缩写 突变位置 该位原碱基
当线粒体中90%存在这种突变,将出现典型症状,当突 存在这种突变,将出现典型症状, 当线粒体中 存在这种突变 变比例下降时,症状也随之变轻. 变比例下降时,症状也随之变轻.
MELAS
Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic
Leber T 医生
视神经与视网膜神经元退化,发病较早,表现为急性亚急性 视力减退,导致失明.男性发病率为女性5倍,原因不明.
Leber遗传性视神经病 LHON) Leber遗传性视神经病(LHON) 遗传性视神经病(
9个线粒体基因突变与该病 有关,突变种类达18种. 主要突变类型: MTND1*LHON3460A (50%-70%) MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484G (ND: 呼吸链复合物)使编码 呼吸链NADH脱氢酶活性降低,线 粒体产能下降,因而对需能量多 的视神经组织损害最大,久之导 致视神经细胞退行性变,直至萎 缩. 11778G→A导致编码NADH脱 11778G→A导致编码NADH脱 导致编码NADH 氢酶亚单位4(ND4)中第340 4(ND4)中第340位的 氢酶亚单位4(ND4)中第340位的 Arg→His, Arg→His,从而影响线粒体能量 的产生. 的产生.
半保留复制 半自主性的细胞器 100多种蛋白质中,只有10种左右是线粒体自身合 10种左右是线粒体自身合 100多种蛋白质中,只有10 多种蛋白质中 成的, 成的,其它蛋白质是由核基因组编码的
线粒体遗传系统仍需依赖于 线粒体遗传系统仍需依赖于细胞核遗传系统 仍需依赖于细胞核遗传系统
遗传密码与一般的通用密码不同
◆细胞器和细胞质颗粒中的遗传物质,统称 为细胞质基因组(plasmon).
第一节 mtDNA的结构和遗传特征 mtDNA的结构和遗传特征
一,mtDNA的结构特征 mtDNA的结构特征
线粒体是细胞质中独立的细胞器, 线粒体是细胞质中独立的细胞器,也是动物细胞 核外唯一的含有DNA的细胞器 的细胞器. 核外唯一的含有DNA的细胞器. 1981 年 , 剑 桥 大 学 的 Anderson 小 组 测 定 了 人 mtDNA的完整 mtDNA的完整DNA序列,称为"剑桥序列". 的完整DNA序列 称为"剑桥序列" 序列, 由于缺乏组蛋白的保护, 线粒体亦缺乏DNA 损 由于缺乏组蛋白的保护 , 线粒体亦缺乏 DNA损 伤修复系统,mtDNA的突变率较高 的突变率较高. 伤修复系统,mtDNA的突变率较高.
医学遗传学
第七章 线粒体遗传病
本章节重点
线粒体遗传结构的特点 线粒体病的类型
DNA的分布 DNA的分布
主要在染色体上
所以说, (所以说,染 色体是DNA DNA的主 色体是DNA的主 要载体) 要载体)
细胞质内
例:紫茉莉 叶色的遗传
细胞核遗传
细胞质遗传
生物的遗传
通常把所有细胞器和 通常把所有细胞器和细胞质颗粒中的 细胞器 遗传物质,统称为细胞质基因组 细胞质基因组. 遗传物质,统称为细胞质基因组.把细胞 质基因所决定的遗传现象和遗传规律称为 细胞质遗传. 细胞质遗传. 细胞质遗传:由细胞质内的基因即细胞质 细胞质遗传: 基因所决定的遗传现象和遗传规律. 基因所决定的遗传现象和遗传规律.
8344 bp
MERRF综合症 肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 综合症—肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病 综合症 多系统紊乱,肌阵挛性癫痫,共济失调,轻度痴呆,耳聋, 多系统紊乱,肌阵挛性癫痫,共济失调,轻度痴呆,耳聋, 脊髓退化.大量团块状线粒体聚集于肌细胞中( 脊髓退化.大量团块状线粒体聚集于肌细胞中(可被特异性染 料染成红色, 破碎红纤维).大脑卵圆核与齿状核有神经元 破碎红纤维). 料染成红色,—破碎红纤维).大脑卵圆核与齿状核有神经元 的缺失. 的缺失. 突变名称: 突变名称:
MERRF综合征 MERRF综合征
MERRF综合征是一种 MERRF 综合征是一种 罕见的, 罕见的,杂质性的母系遗传 病. 典型为8344 bp 突变 典型为 8344 bp突变 , 突变, MTTK*MERRF8344G 即 MTTK*MERRF8344G , 导致tRNA 导致 tRNALys 改变 , 使蛋白 质合成受阻. 质合成受阻.
线粒体遗传病( 二,线粒体遗传病(mitochondrial ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱiseases) diseases)
线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复, 线粒体病是由线粒体DNA异常所致(例如缺失,重复,
突变) 突变).
心肌,骨骼肌和神经系统,完全依赖氧化磷酸化,
因此,Mi病常常表现为肌病和神经系统疾病.典 型的Mi 病是Leber`s遗传性视神经病.视神经进 行性变,急性视觉丧失,通常在20岁左右发病. 氧化磷酸化随着年龄的增长而衰退,这与mtDNA 突变的积累有关.
密码子 UGA AGA, AGG AUA AAA CUU,CUC,CUA CUG 核DNA 终止 精氨酸 异亮氨酸 赖氨酸 亮氨酸 mtDNA 色氨酸 终止 甲硫氨酸 天冬酰胺 苏氨酸
表型的高度多态(polymorphism) 表型的高度多态(polymorphism) 线粒体DNA突变所产生的表型极为 线粒体DNA突变所产生的表型极为 多态.在一个家系中,患病个体的表现 可以完全不同;有的以血管病变为主, 如中风,冠心病等;有的表现为不同程 度的肌无力;有的以精神症状为主;有 的以眼科疾病为突出表现.发病的年龄 差异也很大.
11778 G→A
Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病
临床表现:患者多在18～20岁发病,男性较 临床表现:患者多在18～20岁发病,男性较 多见,个体细胞中突变mtDNA超过96%时 多见,个体细胞中突变mtDNA超过96%时 发病,少于80%时男性病人症状不明显. 发病,少于80%时男性病人症状不明显. 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急 性或亚急性双侧中央视力丧失,可伴有神 经,心血管,骨骼肌等系统异常,如头痛, 癫痫及心律失常等.
什么是线粒体遗传病 diseases) (mitochondrial diseases)
线粒体遗传病是由于 mtDNA的突变所导致. 有性生殖的方式决定 了线粒体遗传属于母系遗 母系遗 传.(细胞质遗传) 1987年首次提出线粒 体病概念,目前已经发现 100多种疾病与线粒体 DNA突变有关.
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
一,线粒体DNA的突变类型 线粒体DNA的突变类型
(一) 碱基突变 1. 错义突变 2. 蛋白质生物合成基因突变 (二) 缺失,插入突变mtDNA 缺失,
缺失突变引起绝大多数眼肌 病 , 这种缺失导致的疾病一 般无家族史. 般无家族史.
(三) mtDNA拷贝数目突变 mtDNA拷贝数目突变
突变所产生的效应取决于该细胞中野 生型和突变型线粒体DNA的比例,只有突变型 生型和突变型线粒体DNA的比例,只有突变型 DNA达到一定数量(阈值)才足以引起细胞的 DNA达到一定数量(阈值)才足以引起细胞的 功能障碍,这种现象称为阈值效应.阈值效应 功能障碍,这种现象称为阈值效应.阈值效应 的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中, 有些个体起初并没有临床症状,但随年龄增加 由于自发突变,环境选择等原因,突变型DNA 由于自发突变,环境选择等原因,突变型DNA 逐渐积累,线粒体的能量代谢功能持续性下降, 逐渐积累,线粒体的能量代谢功能持续性下降, 最终出现临床症状.
6.
母系遗传
线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传 的特点:只有女性患者可将致病基因传递给后代, 而后代无论男女均可发病.精子的线粒体外膜上存 在有泛素,当精子进入卵子后,受精卵以一种主动 的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA. 的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA.
mtDNA的复制分离 mtDNA自主复制 mtDNA的复制分离 mtDNA自主复制,不依赖核染 自主复制, 色体而将复制后的DNA分配到子细胞中去( DNA分配到子细胞中去 色体而将复制后的DNA分配到子细胞中去(这个过 程称为复制分离). 程称为复制分离).