药物性肺损伤

肺部CT的演变
Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9
图1 d0
图 2 d3
图3 d10
鉴别诊断4：肺泡出血
杨xx，男，40岁，T淋巴母 细胞淋巴瘤IV，在DVLP 1 周期及CAT 1次后出现咳嗽 ，咯血，发热 为药物过敏诱发的小血管炎， 治疗不及时死亡率高，主要 是给予激素及免疫抑制剂， 严重者血浆置换 胸CT：磨玻璃影，、肺泡 充填性、融合性实变阴影， 胸腔积液 病理：血管壁增厚，肺泡 内有含铁血红素 以咯血、贫血和低氧血症三联征为主要表现的临床综合症
入院时胸腹CT
一线治疗（2009-5-27至2010-8-26）
• NCCN指南DLBCL一线治疗 标准： R-CHOP • 符合国产CD20单抗临床试 验 • 给予国产CD20单抗+CHOP 方案化疗5周期
2010-8-24病情PR
• 2、4周期评效PR 2010-8-24腹腔最大 淋巴结7.5x4.5cm
临床表现
• 临床表现无或无特异性。主要为不明原因发热、咳嗽、干 咳或白色泡沫痰，咯血，急性或慢性呼吸困难。肺部体征 不明显或出现少许干湿啰音。如为非心源性肺水肿，其症 状及体征类似肺水肿，如气促、呼吸困难、双肺湿罗音。
• 胸片或胸CT：双肺弥漫性、不均匀毛玻璃状、颗粒状、斑 片状、网状阴影，肺纤维化。外带多见。胸CT较胸片更为 敏感。重者血气分析为低氧血症。 • 抗生素治疗无效
还可条索状、斑点状、颗粒状 结节状阴影
确诊：找到病原菌
痰液涂片：检出率低
支气管肺泡灌洗：阳性率85%~90% 经皮穿刺或支气管镜：90%~95%
鉴别诊断2：CMV感染
• 为机会性致病微生物，当机体免疫功能 下降时，病毒激活致病；同时增加其他 机会性病原菌的二重感染如肺孢子虫病
• 特征：主要侵犯肺泡壁中的成纤维细胞 ，引起弥漫性肺泡损伤、间质性充血水 肿及炎症细胞侵润。受染细胞体积增大 3~4倍，胞质、胞核内可见包涵体。除 肺外，受染细胞可见于全身各组织器官
ICU：2010-10-9至2010-10-18
咳嗽、呼吸困难好转，双肺较粗湿罗音，间断使用呼吸机，血气PO2 90mmHg，于2010-10-18甲强龙减量为80mg，qd（原160mg，qd，已用 10天），转回我科，4天后2010-10-22出院，激素减量至2011-1月停 止，患者现在情况。
• 淋巴瘤治疗方式与肺损伤
治疗类型 放疗 化疗 大剂量化疗
不良反应 放射性肺炎，进行性纤维化
参考文献
Hoppe 博莱霉素，甲氨蝶呤，粒细胞集 Yokose N 落刺激 BCNU，BCNU+环磷酰胺毒性增加 Matthews
淋巴瘤治疗中常用治疗方案与肺损伤发生率
方案 发生率 参考文献
美罗华单药
CHOP R-CHOP ABVD R-ABVD CBV预处理
可能的诊断？
入院后体温变化
最后诊断
• 非霍奇金淋巴瘤Ⅳ期B 弥漫大B细胞型，侵 及双侧腹股沟淋巴结，侵及腹腔、腹膜后 、盆腔淋巴结，侵及右腰大肌、右髂腰肌 、闭孔内肌
• 药物性肺损伤
药物性肺损伤（Drug-induced lung injury）
• 药物性肺损伤指在正常使用药物进行诊断、治疗 和预防疾病时,由所用药物直接或间接引起的肺部 疾病。属药物不良反应的一种。 • 近年来，抗肿瘤药物或靶向药物所致肺损伤在临 床上逐渐增多，但其临床表现不典型，诊断和治 疗较困难，且对它认识不足。
0.03%
11%（Ⅲ°、Ⅳ°） 8% （Ⅲ°、Ⅳ°） 2.6% （Ⅲ°、Ⅳ°） 21%（呼吸困难） CBV 其中BCNU 600mg/m2，约50%
Wagner SA
BERTRAND BERTRAND E.Boleti Anas Younes Kalaycioglu
注：环磷酰胺与BCNU联合使用时，通过消耗还原型谷胱甘肽及损害抗氧化层而 发挥协同作用 ，主要致肺弥散功能下降 注：CHOP与R-CHOP的肺毒性分别为30%及33%， Ⅲ°、Ⅳ°见上
病情加重（2010-10-3）
？
咳嗽、呼吸困难较前加重，双肺少许细湿罗音，心（-）；血常规 白细胞20x109/L， N94%，PLT232x109/L；吸氧时指尖氧饱和度84% ，血气氧分压47mmHg， I型呼衰 胸CT ：双肺渗出性毛玻璃病变
抗感染
2010-10-3 二线值班肿 瘤性淋巴管 炎，病情进展
查 体
一般状况可，体温正常，心肺（-），双腹股沟多发肿大淋巴 结3~4cm
病情介绍
• 入院分期检查
• 胸CT（-），腹腔盆腔CT： 腹腔、腹膜后、盆腔 多发肿大淋巴结 13.6X9.3cm，脾大 • 血常规 Hb80g/L，余正常，SR120mm/h，感筛（），CRP116mg/L， LDH367IU/L，余（-）骨髓细胞 学及流式细胞学（-）
药物性肺损伤 非霍其金淋巴瘤
胸CT：双肺片絮影及毛玻璃影
治疗
• 暂停化疗 • 上氧 • 激素 甲强龙80mg ，Qd • 不除外感染 利复星 抗感染
治疗3天后好转到2010-9-19
体温正常，咳嗽及喘憋好转，考虑诊断正确，治疗有效，激素减量 甲 强龙从80mg减至40mg，Qd 甲强龙40mg，Qd共10天到2010-9-28 临床症状及胸CT无继续好转（困 惑）提高激素 甲强龙80mg× 5天，Qd至2010-10-3
• 不良反应：骨髓抑制II° 肝功能I°，心肾功能0°，
本次住院
第5周期化疗后2周（2010-9-10）无明显诱因出现发热， 最高体温39℃，伴畏寒、咳嗽、少痰，活动时喘憋，自服 退热药物治疗，近2天来体温正常，但仍咳嗽、喘憋，于 2010-9-17 入院。
查体：双肺（-） 血常规： WBC 7.35X109/L, N79%， Hb130g/L, PLT378X109/L, 血生化:LDH 1482IU/L，余正常
鉴别诊断5：金黄色葡萄球菌感染
• 非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及纵膈、双肺、胰腺、肾、肝 、梗阻性黄疸。在美罗华联合化疗9周期后出现高热、39°，肺部阴 影。头孢曲松、泰能及卡泊芬净抗感染无效（臧红燕 ）。
鉴别诊断6：淋巴瘤侵犯
•
王振民，男，71岁，非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及上腭、左眼内眦、鼻咽、 纵膈、肺门淋巴瘤，冠心，支架植入术后。在美罗华联合化疗8周期后CR，3个月后复 发，再次美罗华联合GEMOX 2周期，常规复查发现肺部阴影，原有病灶好转，调整化疗 方案为DICE后病灶好转 特点：高密度团块影或肺实变，对称，空气支气管征或斑片影
• CMV培养：阳性率低，需要1~4周 • CMV血清学检查：抗体通常在1~4 周后产生，维持多年，意义不大 • BALF液中胞浆或胞核中CMV阳性率 50-70% • PCR检测CMV滴度增高在103以上
CMV性肺炎：沈凤芹2009-10-30
鉴别诊断3：真菌
鉴别诊断3：肺曲霉菌
• 近年来真菌感染的发病率逐渐增加。 • 临床表现：发热、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难 • 胸CT：晕征、空气支气管征 、空气新月征 • 诊断 • 微生物学 ：分泌物或肺泡灌洗液 涂片及培养，阳性率低 痰培养12%，血培养5%，BALF 40~50% • 病理学：确诊依据，但受条件限制 • 非培养检测（G、GM实验、PCR）
药源性肺损伤包括
• 药源性肺损伤包括
①弥漫性间质性肺损伤：肺嗜酸性粒细胞浸 润综合症、间质性肺炎、肺纤维化； ②非心源性肺水肿：由于肺血管内皮损伤， 血管通透性升高引起，临床少见。
流行病学
• 化疗后发病率为3-15%
• 引起肺损伤药物：细胞毒性药物、抗生素、心血管药物、中枢神经 药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药。
• 临床表现：干咳、发热、呼吸困难 ，起病1周后出现影像学改变
• 典型组织学病变：肺泡间隙细胞侵 润，淋巴细胞为主，还有巨噬细胞 、嗜酸细胞，中性粒细胞少；纤维 化和水肿；肺泡间隙上皮增生、增 厚；肺泡腔内充满蜂窝状嗜伊红物 质，内含虫体
鉴别诊断1：肺孢子虫病
双肺弥漫毛玻璃改变
从肺门向外周扩散，在内带、中 带多
我院呼吸科会诊 双 肺病变以背侧为主， 与体位有关，继续 抗感染
ICU会诊抗感染治 疗：细菌、真菌、 病毒、卡肺、其他
治疗方案调整：泰 能、丽科伟、卡泊 芬净、SMZ，继续 甲强龙80mg,qd(从 2010-9-28号开始)
我科：考虑诊断 I型 呼衰明确，按药物性 肺损伤治疗，激素量 可，已经2周余，疗效 不好，且长期使用激 素，可能并发肺部感 染（细菌、真菌、病 毒、卡式肺囊虫、病 毒），淋巴瘤侵及肺 可能性不大
• 健康人群CMV抗体阳性率为80%~100%， 男女相同，CMV感染是普遍的 • 临床无症状或症状多样，常见为单核细 胞增多症或器官的损害：肺炎、肝炎、 胃肠道病变或大脑病变等
鉴别诊断2：CMV性肺炎
• 临床表现：发热、咳嗽、呼吸困 难 • 胸片或胸CT：多发磨玻璃密度改 变、细小结节、斑片
• 确诊：检出病毒
•
药物性肺损伤：治疗原则
• 停用肺损伤药 • 上氧
• 糖皮质激素：剂量、疗程、如何减量 • 少数激素不敏感型的患者，死亡率较高
• 原有肺部疾病如肺纤维化、间质性肺损伤的患者 因避免应用肺损伤明显的药物：博莱霉素、吉西 他滨、依立替康、酪氨酸酶抑制剂
经验
• 该例患者治疗过程一直在困惑和摇摆之中，更多是 治疗后的经验 • 年轻患者较年老患者恢复好 • 激素疗效好 • 少数严重患者可发生死亡，应 予重视 • 药源性肺损伤的症状及临床表现 呈现出多样性。早期症状体征不 明显，部分患者在常规评效时发现。
药物性肺损伤
淋巴瘤治疗中肺部常见问题
肿瘤
感染 细菌 真菌 病毒 肺孢子
药物性肺损伤
结核
我科淋巴瘤患者的肺部改变
药物性肺损伤
真菌
淋巴瘤
内容
• 病例介绍
•Fra Baidu bibliotek药物性肺损伤 • 经验 • 问题
病情介绍
一 般 情 况
患者任X，男，43岁，既往史（-），无结核史
病 史
主因“双下肢肿胀17个月”于2010-5-19日入院。17个月前（2009-4） 双下肢肿胀，随后右下腹包块，伴盗汗、消瘦，检查发现腹腔、盆 腔巨大肿物，穿刺活检考虑恶性肿瘤，左腹股沟淋巴结切除活检病 理：弥漫大B细胞淋巴瘤。
Jpn J Clin Oncol 2006;36(5)269 –273
药物性肺损伤发生时间
• ①即刻反应：患者可呼吸困难、休克而死亡，多 见于抗生素类抗癌药，如平阳霉素 • ②数日或数周：甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡莫司汀 、博莱霉素，一般认为属过敏反应 • ③数月或数年：常为肺纤维化，如环磷酰胺、博 莱霉素、马利兰、卡莫司汀
病情加重于2010-10-9转ICU病房
上述治疗6天后症状加重，血气PO2 30mmHg， PCO2 39mmHg，双肺呼吸音粗，呼吸40次/分 入住ICU：继续原治疗+无创呼吸机+甲强龙160mg,qd+泰能改 为特治星+SMZ+丽科伟+卡泊芬净，加用丙球， 院外呼吸科会诊：考虑细菌、病毒、真菌感染，同时检测CMV、 G、GM
• 在肺嗜酸性粒细胞浸润综合症患者，血常规可见嗜酸性粒 细胞增多
辅助检查
• 支气管肺泡灌洗（BAL）：见淋巴、嗜酸性或中性粒细胞 • 肺组织活检
- 间质性肺炎：最常见，表现为泡间隔增宽，慢 细胞(淋巴细胞、浆细胞、组织细胞)浸润 - 过敏性肺炎 - 肺纤维化 - 肺泡出血 - 嗜酸性细胞肺炎
性炎症
我科常见化疗方案所致肺损伤
R-CHOP 肺损伤
治疗后
移植后
美罗华肺损伤
诊断及鉴别诊断
• 用药史，临床表现
• 胸片或胸部CT • 支气管肺泡灌洗（BAL）
• 肺组织活检
• 药物性肺损伤是一个除外性诊断，需要与感染、 肿瘤浸润、心源性肺水肿相鉴别，临床上很困难
鉴别诊断1：肺孢子虫病
• 是由卡氏肺孢子虫引起的呼吸系统 机会感染，主要寄生在肺泡内，有 2种形态：包囊、滋养体，包囊是 确诊依据
BERTRAND COIFFIER，N Engl J Med, 2002，LNH 98.5
药物性肺损伤的可能机制
• 药物直接损害肺泡、气管及毛细血管。因为肺血管内皮面积大，药物 在肺组织高浓度积聚 • 过敏性损害，表现为I、III、IV过敏反应
• 肺损伤的危险因素：男性，吸烟，遗传、既往肺部疾病如先天性肺纤 维化，曾患间质性肺炎