硫酸阿托品合成工艺

硫酸阿托品合成工艺

研究了利用甲醇钠做催化剂合成α-甲酰基苯乙酸甲酯，再利用酯交换进而合成甲酰基托品酯，并利用硼氢化钠使其还原成阿托品，最后在浓硫酸的乙醇溶液的作用下成盐。实验结果表明利用酯交换直接与托品醇反应，省去了合成托品酸中间体，并且收率明显提高。

标签：ɑ-甲酰基苯乙酸甲酯托品酯托品醇阿托品硫酸阿托品

一、引言

硫酸阿托品，化学名α-羟甲基苯乙酰基托品醇硫酸盐，为一种抗胆碱药，具有抑制腺体的分泌和扩散瞳孔作用，用于平滑肌痉挛，胃与十二指肠溃疡病，麻醉前给药等。新中国成立以前一直从颠茄中提取，产率很低，不能满足人们的需要。随着科技的发展，现已经成熟的利用有机合成制备出纯度很高的硫酸阿托品。伴随着工艺的改进，收率明显有所提高。可由阿托品成盐而得，除合成法外，也可由茄科植物中含量较多的L-莨菪碱在稀碱性溶液中消旋来制备。

二、实验部分

1.仪器和试剂

实验仪器：水浴锅、三颈烧瓶、量筒、温度计、分液漏斗、磁力搅拌器、天平、烧杯、蛇形冷凝管、烧瓶、药匙、真空泵、调速变压器、制冷机

试剂：石油醚、苯乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇钠、托品醇、甲苯、硼氢化钠、三氯甲烷、浓硫酸、无水乙醇、丙酮

2.实验过程

2.1 2，5-二甲氧-2，5-二氢呋喃制备

在装有碳棒为正极的干燥清洁的电解槽内，依次加入无水甲醇与溴化铵，室温搅拌，溶解后降温，加入呋喃，接通直电电源，电解时间按理论时间计算，电解完毕，抽出甲醇钠碱化后，回收甲醇，冷却，过滤，滤液分馏，收集152℃-162℃馏分，得无色或淡黄色透明液体。

2.2 2，5-二甲氧基四氢呋喃制备

将2，5-二甲氧-2，5-二氢呋喃，雷尼镍依次加入反应罐内，用氢气置换空气三次，再通氢气至压力1.2MPa，开动摇床，待压力恒定不变，出料，过滤，除去触媒，得淡黄色透明2，5-二甲氧基四氢呋喃液体。

2.3 托品酮制备

将2，5-二甲氧基四氢呋喃加入搪玻璃反应罐内，加盐酸，搅拌下水解三小时，加甲胺溶液，搅拌加醋酸钠，再加丙酮二羧酸，继续保温反应完毕，冷却，加碳酸钾碱化，再加氯化钠使至饱和，室温下过滤，用氯仿提取五次，回收氯仿层，出料，冷却后结晶，即得托品酮棕色结晶。

2.4 托品醇制备

将托品酮、雷尼镍、95%乙醇依次加入反应罐内，用氢气置换空气三次，充入氢气，至压力1.5MPa，温度控制在60℃，直至釜内压力不变为止，反应结束，出料，过滤，加压回收乙醇，出料，冷却后得棕色托品醇固体。

2.5 α-甲酰基苯乙酸甲酯的制备

在250ml三颈瓶中，加入预先干燥过的石油醚（沸点60℃- 90℃）92 ml 和金属钠5.2g （0.2 mol），冷却至10℃- 15℃，滴加预先干燥过的苯乙酸乙酯32.8 g （0.2 mol）和甲酸乙酯23.0 g （0.3 mo l），控制温度20℃- 30℃，加料完毕，继续搅拌12 h，静置过夜，用10%盐酸酸化，调节pH，静置分取油层，油层用水洗涤，常压回收石油醚，减压收集110℃- 120℃（4- 2.66 kPa）馏分，得浅紫色油状液体，即为α-甲酰基苯乙酸甲酯。

2.6 α-甲酰基苯乙酸托品酯的合成

在250ml的三颈烧瓶中加入100ml干燥处理过的甲苯，加热至130℃，缓慢蒸出2ml左右甲苯后投入2g甲醇钠，在100ml锥形瓶中将10g托品醇溶解于20ml 甲苯中，同时将20gα-甲酰基苯乙酸甲酯也溶解于20ml甲苯中。在130℃下同时滴加托品醇溶液和α-甲酰基苯乙酸甲酯溶液于三颈烧瓶中，保温反应4-6h，直至溶液变至浅黄色，停止反应，放入冰箱冷却静置，析出淡黄色固体，过滤，用冰水和冷却的丙酮各洗涤一次，得浅白色粉状固体，即为α-甲酰基苯乙酸托品酯。

2.7 阿托品的制备

在250ml的三颈烧瓶中分别加入30ml水和120ml三氯甲烷的混合溶剂、10gα-甲酰基苯乙酸托品酯和4g硼氢化钠，开启搅拌装置，直至悬浮的α-甲酰基苯乙酸托品酯逐渐消失溶液变至澄清即可。将液体移入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，水层用三氯甲烷萃取一次后合并至原三氯甲烷层，蒸除溶剂可得淡黄色油状液体，趁热加入丙酮进行重结晶，进行干燥，得淡黄色粉末状固体，即为阿托品。

2.8 硫酸阿托品的制备

将粗制阿托品、无水乙醇、活性炭置于反应罐内，加热搅拌，回流，过滤，滤液加硫酸-乙醇液至甲红试液呈桔红色，回收乙醇，搅拌下速加热丙酮结晶，

冷却，过滤，干燥，磨粉，得白色结晶性硫酸阿托品。

三、结果与讨论

1.反应温度的影响

在α-甲酰基苯乙酸甲酯的制备中，温度是影响产品收率的重要因素。温度过高，副反應增加，酯交换反应成为主要副反应；温度过低，反应速度过慢，原料不能充分反应。多次反应结果表明发生克莱森酯缩合温度应控制在20℃-30℃最佳。

2.反應压力的影响

在托品酮—托品醇加氢反应中，压力增大，反应速度增加。压力过大，不仅不利于安全操作，而且副产物托品烷明显增多，所以多次反应结果表明最适宜压力1.0MPa-1.2MPa。

3.反应催化剂的影响

在制备α-甲酰基苯乙酸甲酯中，催化剂在甲醇钠和乙醇钠中必须选择甲醇钠，因为选择乙醇钠容易发生酯交换反应，生成苯乙酸乙酯不利于主反应。而采用甲醇钠可避免与催化剂发生酯交换反应。

参考文献

[1]徐秋，张粉保.辽宁化工，1995；（1）：37-40

[2]范华均，熊亿，胡广聪.分析化学，1994；22（10）：1051-1053

[3]任苏明.日用化学工业，1994；（4）：30-31

作者简介：冯勇仓（1983.4--），男，本科，助理工程师.