骨形态发生蛋白

应用BMPS和MSCS进行软骨修复
软骨缺损如椎间盘和膝关节的退化是关节残疾的常见原 因，能够影响世界各地许多人的生活质量。关节软骨在 损伤后自发修复的能力有限。
接种自体软骨细胞以促进软骨再造具有一些优于同种异 体软骨细胞或固体组织移植的好处。但由于在体外扩张 期间软骨细胞去分化以及需要大量软骨样品，其应用受 到限制。
BMP / Smad信号通路也可以被一组细胞外蛋白 拮抗剂严格调节，它们作为BMP信号传导中的拮抗 剂的基本作用通过在缺乏这些蛋白之一的实验动物 中发生的许多严重或致死缺陷来证明。
BMPS在骨形成
在脊椎动物中，骨形成可以通过成膜细胞 在膜性骨化中的直接分化来实现，或者在 软骨内骨化中从软骨细胞的分化开始。这 两个过程由BMPs控制，BMP2和BMP4作 为成骨细胞和软骨细胞表型的主分化诱导 ，导致骨和软骨形成。
研究背景
细胞外基质相关的骨形态发生蛋白（BMP）控制多 种生物过程。
在多年的研究中，特别是两种BMP，BMP2和 BMP7已经获得了较大的突破，用于治疗各种软骨 和骨缺损。
由于BMP在生物医学应用中的潜力，对研究间充质 干细胞（MSC）的生物学，其分化能力下的规则 以及测试其在组织工程中的真实能力的研究逐渐增 多。事实上，MSC的特异性分化为用于移植的靶 向细胞型谱系是再生医学的主要目标。
Geraghty等人最近发表的一项研究描述了一种新的 ，可行的骨软骨异体移植物，其包含能够刺激MSC的 细胞外基质（ECM）蛋白和软骨形成生长因子（即 TGF-β1和3，BMP2,4,7，bFGF和IGF1），完成山 羊模型中的体内软骨修复。
上述研究显示使用与MSC相关的BMP促进关节软骨 修复带来有限的有利结果。同时，使用其他软骨形 成诱导因子例如TGF-β蛋白或者诸如PRP或 Geraghty等人描述的嵌入新的骨软骨同种异体移 植物中的因子的异质混合物已经证明了更好的结果 。可能是因为这些因素以及包含BMPs，比单独使 用BMPs软骨修复更有希望。事实上，BMP与MSC 一起在体内显示比成软骨细胞更高的骨诱导能力。
BMPS
BMPs在体内诱导软骨形成和异位骨生长，建立， 促进和支持软骨形成和成骨。
已知大约20个BMP家族成员。BMP结合两种类型 的丝氨酸/苏氨酸激酶受体，即I型（BMPR-I）和 II型受体（BMPR-II）。在配体结合后，BMP信号 通过Smad依赖性（规范途径）或Smad非依赖性 途径转导到靶基因。
1、更高的骨折不连续率； 2、局部炎症反应； 3、伤口愈合并发症； 4、血肿形成； 5、异位骨形成。
因此，这些分子的剂量需要在每个临床环境中精细校准 。且主要应用与骨折愈合失败高风险的患者。
这些不良作用仍然需要进一步研究，以期在今后的临床 应用中逐渐减少。
间充质干细胞（MБайду номын сангаасC）
成骨的修复涉及BMMSCs（人类骨髓来源MSCs）中 ，其作为能够侵入骨折部位的骨软骨祖细胞的来源， 增殖并分化成软骨和骨。 MSC是具有自我更新能力并 分化成多个谱系的多潜能成体细胞，这些细胞在1980 年被发现，MSCs最近在再生医学中的潜力越来越受 到关注。
1、由于对调节其活性的因素的理解有限；
2、缺乏对这些细胞和它们的生态微环境的组分之间的 复杂相互作用的了解。
由于以上两个因素，MSC的临床应用受到限制。仍有待 相关研究进一步探索。
MSCS在致癌和生殖细胞分化中的 应用
当在一个或多个（转化生长因子-β）TGF-β超家族成 员的存在下将MSC以无血清的3D培养形式（为细胞 提供一个更加接近体内生存条件的微环境的培养技术 ）接种时，发生软骨形成分化。在该条件中，细胞放 弃典型的成纤维细胞形态并开始产生软骨特异性基质 组分。细胞通常在不超过2-3周内分化成分泌蛋白多 糖的软骨细胞样细胞。
3D培养和伴随的TGF-β的存在是获得真正的软骨细胞 表型所必需的条件。
有研究探讨使用封装在骨诱导支架或形态生物材料中 的MSCs以增强骨和软骨在体内的自然愈合过程。结 果表明这些多能细胞似乎都能够在支架内区分自身以 及吸引邻近自体祖细胞的因子。这种行为可以更快地 完成骨折愈合，并且所得新骨的质量优于单独使用的 骨诱导或软骨形成的骨架。因此，这些结果促使进一 步研究，探索伴随使用MSC和BMP家族的最有希望 的成员。即，嵌入合适的支架或载体中的BMP2和7 已经用于治疗实验动物模型中的几种软骨缺陷和骨折 ，有希望很快被应用于临床。
因此，MSC在用于软骨修复有良好的研究前景。如已经 提到的，BMP2和BMP7都具有大量被证明的增强体内 软骨修复的能力以及促进在体外在适当的诱导培养基中 培养的MSC的软骨形成分化的能力。
在最近的一项研究中，Seo等人研究了嵌入有MSC的 双层支架和含有TGF-β1及血小板衍生生长因子（ PDGF）的富血小板血浆（PRP）用于软骨形成层， 以及MSC和BMP2用于成骨层，在骨软骨马模型中的 缺陷。缺陷产生在距骨的外侧滑车脊处，其中通常发 现骨软骨病，并插入双层支架。然后评价组织修复， 显示相对于对照，植入支架显着改善骨软骨组织再生 。
使用人重组BMP2，BMP4 ，BMP6或BMP7的早期实 验证明这样的蛋白能够在多种间充质前体细胞系中单 独刺激成骨细胞（或软骨形成）。
BMP2和BMP7现已被批准用于临床中用于治疗非联 合骨折作为辅助治疗。
虽然这些分子在骨折愈合中的使用已经很广泛，但它 的不良作用依然需要引起重视，特别是在高剂量下， 主要有以下几个不良作用：
已报道BMP2,4,6,7和9诱导人MSC的体 外软骨形成。
在人类骨髓来源（BM）MSCs中，BMP2（在TGFβ3存在下）是软骨形成最有效的诱导物，与BMP4和 BMP6相比，更能诱导富含蛋白多糖的软骨的产生， 而在滑膜外植体中，BMP7是比BMP2更有效地引起 软骨细胞分化。
最新的研究证明BMP4和7诱发人类MSC的体外显著 反应，表明这些因子在体内的使用促进软骨的损伤修 复。