多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展
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．１在晚期ＫＣＣ的临床研究
晚期ＲＣＣ的治疗选择有限，细胞因子治疗的反应率不超过２５％。进展后的中位生存期也仅有１０～１３个月。ＲＣＣ不但有血管 内皮生长因子（ＶＥＧＦ）和ＶＥＧＦＲ的高表达，还有突变或缺陷的ＶＨＬ功能，后者会直接导致低氧诱导因子ａ产物的升高，从而增强 低氧诱导基因的转录，包括ＶＥＧＦ、血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）和ｂＦＧＦ的转录。此外，ＰＤＧＦ和其受体在肾透明细胞癌中高表达， 与肿瘤的生长、血管形成和转移相关。再者，针对ＶＥＧＦ－Ａ的单克隆抗体贝伐单抗在治疗ＲＣＣ中的研究中也显示出了疗效。上 述这些研究结果为舒尼替尼治疗晚期ＲＣＣ提供了理论基础。 舒尼替尼作为细胞因子治疗失败的晚期ＲＣＣ的二线治疗在临床试验上取得确切的疗效。２００６年，在两项独立分组的ＩＩ期 临床研究中，舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ用于细胞因子治疗复发的晚期ＲＣＣ患者，初步的结果显示了较高的反应率和延长的肿瘤进展时 间，客观反应率（ＯＲＲ）在两项试验中达４２％，中位疾病进展时间（ＴＴＰ）为８．７个月。基于该研究结果，美国ＦＩ）Ａ批准了舒尼替尼 用于晚期ＲＣＣ。２００７年ＡＳＣＯ年会上Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等公布了更新的临床研究数据，在１６８例可评价的患者中，ＯＲＲ为４５％，中位无疾 病进展时间（ＰＦＳ）为８．４个月，中位总生存时间（ｏＳ）２２．３个月。中位有效持续时间为１１．６个月，包括一名患者出现完全缓解（ｃＲ） 大于２年，２年存活率为４８％。更新的数据显示舒尼替尼作为二线治疗晚期ＲＣＣ的ＯＳ接近两年，与传统二线治疗的药物１２．７个月 相比，明显延长，该数据进一步肯定了舒尼替尼作为二线治疗的疗效。随后有研究表明，抗血管生成药物治疗失败后接受舒 尼替尼治疗仍有一定的疗效。一项ＩＩ期的舒尼替尼用于贝伐单抗治疗后复发的ｍＲＣＣ的临床研究有６ｌ例患者入组。结果显示， ２３％的患者ＰＲ，３５例患者（５７％）疾病进展（ＰＤ）。中位有效持续时间为３６周，ＰＦＳ为３０周。研究结果显示舒尼替尼治疗贝伐单抗 复发的ｍＲＣＣ患者是有效的，而且两药无交叉耐药现象。 基于舒尼替尼作为二线治疗的喜人结果，研究者进行了舒尼替尼一线治疗晚期ＲＣＣ的研究。Ｉ、Ⅱ期的研究初步显示出 其安全性及临床有效性。在２００７年ＡＳＣＯ年会上Ｍｏｔｚｅｒ等报告了Ｉｌｌ期随机大型临床试验，比较舒尼替尼和干扰素ａ（ＩＦＮ－Ｑ） 作为一线治疗ｍＲＣＣ的疗效。入组患者７５０例，舒尼替尼组和ＩＦＮ－ａ组分别为３７５例。研究结果示，舒尼替尼组和ＩＦＮ－ａ 组的中位治疗时间分别为１１个月和４个月；最新的ＯＲＲ分别是４４％和Ｉｉ％（Ｐ＜ｏ．０５）；舒尼替尼组４例ＣＲ，ＩＦＮ－Ⅱ组２例； 中位ＰＦｓ分别是１１个月和４个月。这些研究结果显示，舒尼替尼不仅可以作为晚期肾癌的二线治疗，在一线治疗上也应得 到迸一步推广． 舒尼替尼在联合其它药物治疗晚期ＲＣＣ的研究也在开展中。在２００７年ＡＳＣＯ年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替 尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）治疗３１例ｍＲＣＣ患者的ＩＩ期临床研究初步结果。舒尼替尼（４／２方案）联合吉非替尼２５０ｍｇ／ｄ的最大耐受剂量
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胞肿瘤患者的外周血，浆细胞表面等均可检测到姗Ｃ１，在复发及难治性骨髓瘤患者，ＲＵＣｌ抗原和骨髓或血浆可溶性ＭＵｃｌ（ｓＭＵＣｌ） 的表达持续升高ＲＵＣｌ与患者体内的肿瘤负荷里正相关’３“。以上资料均表明，ＸＵＣｌ在大多数的血液肿瘤细胞中存在表达，其 与血液肿瘤的发生发展密切相关。 因此，ＭＵＣｌ作为一种特异性的肿瘤相关抗原。无论是在实体瘤还是在恶性血液疾病ｌｌ缶床与基础研究中，对于肿瘤的诊断、 判断预后以及探讨肿瘤的免疫治疗均具有极其重要的价值，针对ＩｌＩＵＣｌ作为靶分子的基础研究以及相关免疫研究已逐渐成为肿 瘤学领域的研究热点之一．
舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，ＳＵ０１１２４８，Ｓｕｔｅｎｔ）是一种多靶点的生物靶向药物，能同时抑制多条信号传导通路，具有抗肿瘤 和抗血管生成作用．舒尼替尼在肾细胞癌（Ｒｅｎａｌ
ｃｅｌｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＲＣＣ）和胃肠道间质瘤（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ，
ＧＩＳＴ）的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。２００６年１月份美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）正式批准了舒尼替尼 用于治疗上述两种肿瘤。此外，舒尼替尼在其它实体瘤的研究中也显示出了一定的作用。本文主要就舒尼替尼的研究进展进 行了阐述。 １作用机制及临床前研究 受体酪氨酸激激酶（ＲＴＫｓ）在一系列细胞生活周期（例如细胞生长、分化和死亡）的信号转导途径中起重要的作用。很多类 型的肿瘤因为存在ＲＴＫｓ功能紊乱，而诱导肿瘤细胞生长、增殖及分化等。血管内皮生长因子受体１、２、３（ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３） 具有酪氨酸激酶活性，能激活细胞内信号通路，最终引起肿瘤血管生成。血小板衍生生长因子受体ａ和Ｂ（ＰＤＧＦＲ—Ｑ，Ｂ） 在很多肿瘤中均有过度表达。在肿瘤增殖过程中．ＰＤＧＦＲ上调，刺激内皮细胞周围的问质细胞和成纤维细胞的生长和增殖。 舒尼替尼可以同时阻断ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ信号转导通路，从而达到更强的抗血管生成作用。此外，舒尼替尼还可以抑制其它ＲＴＫｓ， 如碱性成纤维细胞因子（ｂＦＧＦ）、胎肝激酶３（Ｆｌｔ３）和干细胞因子受体（ｃ—Ｋｉｔ）等。研究发现，同时阻断ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及其它多 种酪氨酸激酶的活性比单独阻断一种酪氨酸蛋白激酶的抗肿瘤效果更强。 在临床前研究中，舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对ＨＴ一２９和Ｃｏｌ０２０５ 结肠癌、ＮｃＩ一汜２６非小细胞肺癌、Ｗ｝１－２６６—４黑色素瘤、７８６－０肾细胞癌、Ａ４３１表皮样癌移植瘤动物模型的研究中，每日给药 一次能使肿瘤消退，而且不产生耐药现象。在移植瘤动物模型中，舒尼替尼联合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化疗 药物用于乳腺癌的移植瘤动物模型，或舒尼替尼联合顺铂用于小细胞肺癌，均能观察到相加或协同的治疗作用，而且受试动 物的耐受性良好，死亡率小，体重无减轻。对这种联合用药作用机制的研究表明，主要是通过抑制存在于肿瘤、间质和内皮 细胞 内代偿性激活的促存活信号通路，从而诱导肿瘤细胞死亡而实现的。 ２药代动力学研究 药物代谢动力学数据主要来自于健康志愿者和一些晚期的癌症患者，其中还包括ＲＣＣ和ＧＩＳＴ患者的临床研究。在晚期肿
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陈逢生，石敏，罗荣城（南方医科大学南方医院肿瘤中心，广州５１０５１５）
镛耍：Ｓｕａｉｔｉｎｉｂ（ＳＵ０１１２４８．Ｓｕｔｅｎｔ）是一种口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂．具有潜在的抗肿瘤及抗血管生成活性。Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ的主要靶点 是血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）、胎肝激酶３ｔＨｔ３）和干细胞因子受体（ｃ．Ｋｉｔ）等。这些酪董酸激酶存在于多种恶 性肿瘤中．从而使ｓｕａｉｔｉｎｉｂ在这些肿瘤中的运用成为可能．Ｉ卣床前殛临床研究已显示其有效的抗肿瘤活性和易控的毒性反应。在晚期的肾细胞癌ｆＲＣｏ 和伊马替尼（ｉｍａｔｍｉｂ．ＩＭ）治疗失败的胃肠道同质瘤（ＧＩＳＴ）患者中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ表现出了确切的抗肿瘤效应，美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）已批准ｓｕａｉｔｉｎｉｂ 应用于这两种肿瘤。此外，在神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、原发性肝癌和乳腺癌的临床研究中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ也显示出了抗肿瘤活性。本文 就ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ在临床上多种恶性肿瘤的研究进展进行综述。 关■谭：Ｓｕａｉｔｍｉｂ；靶向治疗；酝氨酸激酶抑制剂
３．１
Ｉ期临床试验 舒尼替尼的Ｉ期Ｉ临床试验在多种恶性实体瘤中进行，治疗方案包括：２／Ｉ方案（给药２周，休息ｌ周，３周为一周期）、２／２
方案（给药２周，休息２周，４周为一周期）和４／２方案（给药４周，休息２周，６周为一周期）：剂量水平为：２５ｍｇ／ｄ、５０ｍｇ／ｄ、７５ ｍｇ／ｄ 和ｌＯＯｍｇ／ｄ。研究发现，５０ｍｇ／ｄ剂量水平产生的血药浓度大于５０ｎｇ／ｍ１，而该浓度水平在临床前研究中显示足以抑制ＰＤＧＦＲ和 ＶＥＧＦＲ的活性。在７５ｍｇ／ｄ的剂量水平，患者即开始出现剂量限制性毒性（ＤＬＴ），如疲乏、无力、血小板减少等。疲乏 是最常见的毒副反应，主要在服药２周后出现，在停药阶段可以恢复。在Ｉ期临床试验中，无论哪种肿瘤，大约７０％的入组 患者均可出现疲乏，且具有剂量依赖性，在７５ｍｇ／ｄ的剂量水平疲乏发生率达８０％～９６％，并且可出现３／４度毒副反应。除了疲 乏外，在３７７名患者中观察到的其它毒副反应主要包括：恶心（５６％）、腹泻（４３％）、皮肤褪色（４２％）、食欲减退（３１％）、消化不 良（３０．５％）和便秘（３０％）；在２７４名患者中，最常见的３／４度副反应主要是疲乏（１０．３％）、中性粒细胞减少（８．２％）、血小板减少 （７．２％）和无症状性脂肪酶升高（２．４％）．在早期疗效分析时，ｌ例甲状腺癌、４例转移性肾细胞癌（ｍＲＣＣ）、４例神经内分泌肿瘤、 ６例ＧＩＳＴ患者观察到部分缓解（ＰＲ）；这些疗效主要是在５０ｍｇ／ｄ和７５ｍｇ／ｄ的剂量水平，４／２或２／２方案中观察到。基于这些Ｉ期 临床试验的结果，５０ｍｇ／ｄ，２／２或４／２方案表现出显著的抗肿瘤活性和较好的药物耐受性，从而成为后续Ⅱ期临床试验推荐治 疗方案。
叠讯作者：罗荣城，教授，博士生导师．Ｅ－ｍａｌｌ：ｌｕｏｒｃ０１＠１６３．ｃａｍ
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和５９２ ｎｇ・ｈ／ｍｌ。舒尼替尼及ＳＵ０１２６６２的血浆蛋白结合率分别为９５％和９０％，舒尼替尼的表观分布容积大约为２２３０升（Ｌ），肌
酐清除率３４～６４Ｌ／ｈ，平均消除半衰期（ｔ。）为ＳＯｈ，代谢产物的ｔ。，：为９５ｈ．食物不影响舒尼替尼的生物利用率和活性代谢产物 暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和肿瘤患者的药代动力学特征无明显差异。 舒尼替尼主要通过Ｐ４５０＿３Ａ４（ｃＹＰ３Ａ４）代谢，产生的活性代谢产物ＳＵ０１２６６２占总暴露率的２３％－一２７％。 给药剂量的６１％以原形药经粪便排出，１６％通过肾清除。舒尼替尼的药代动力学不受肿瘤类型、患者年龄、性别或体重影响。 至今仍无肝肾功损害患者及儿童运用舒尼替尼的药代动力学参数。 ３临床研究
瘤患者中，舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ连续口ＢＢｔ２８天。第ｌ天，舒尼替尼及其代谢产物ＳＵ０１２６６２的平均最大血药浓度（ｋ）分别为
２７．７ｎｇ／ｍｌ和４．１２ｎｇ／ｍｌ，中位达峰时间约５ｈ。０～２４ｈ的平均血药浓度一时间曲线下面积（ＡＵＣｏ－ｕ）分别为４２０ ｎｇ・ｈ／ｍｌ和 ６３．６ｎｇ・ｈ／ｍｌ。第２８天的平均Ｃ。分别为７２．２ｎｇ／ｍｌ和３３．７ｎｇ／ｍｌ，达峰时间分别为８．５ｈ和６．５ｈ，ＡＵＣｏ－ｕ分别为１２９６ ｎｇ・ｈ／ｍ１
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（ｋｆｆＤ）为３７．５ｍｇ。在３６名可评价患者中，１ｌ例（３０％）ＰＲ，１５例（４２％）ｓＤ。毒副反应主要是腹泻（１０％）和胃肠出血（６％），２名患 者因治疗相关毒副反应退出试验组。某些患者还出现射血分数减少和心律不齐，但在治疗中断后可逆转。初步研究结果显示 舒尼替尼联合吉非替尼治疗ｍＲＣＣ具有较好的耐受性和临床有效性。该试验目前仍在进行，入组病人数在增加，有待进一步 的研究结果。 ３．２．２在ＧＩＳＴ的临床研究 未能手术切除或者转移性的ＧＩＳＴ对放疗和化疗均不敏感。直到伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ，ＩＭ）的出现，转移性的ＧＩＳＴ患者中位 生存期（ＭＳＴ）达２２个月。在几个大型随机的临床ＩＩＩ期研究均表明ＩＭ能有效提高ＰＦＳ和总生存率。尽管ＧＩＳＴ患者对ＩＭ有较高的 反应率及良好耐受性，但仍有２０％的患者对ＩＭ原发耐药。而继发耐药出现于用药１年后，主要是由于Ｃ—Ｋｉｔ或者ＰＩ）ＧＦＲ一口激酶 发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 研究表明舒尼替尼对ＩＭ耐药的ＧＩＳＴ患者仍显示出活性。Ｃａｓａｌｉ等报道了一项随机双盲比较舒尼替尼和安慰剂治疗ＩＭ耐药 或不能耐受ＩＭ的ＧＩＳＴ ＩＩＩ期临床试验的最新结果。在该试验中，患者分别接受舒尼替尼（剂量５０ｍｇ／ｄ，４／２方案，ｎ＝２０７）和安 慰剂（ｎ＝１０５）治疗。中期分析时显示，舒尼替尼较安慰剂的ＴＴＰ明显延长（２７．３周ｖｓ．６．４周；ＨＲ＝Ｏ．３３：尺Ｏ．０５）。随后进行 了非盲态的研究，所有安慰剂患者转到了舒尼替尼的开放性研究中。舒尼替尼的０Ｓ明显延长，肿瘤缓解率（６．８％ＶＳ．ｏ％）和 肿瘤稳定率（１７．４％ｖｓ．１．９％）明显提高。最常见的治疗相关毒副反应是疲乏、腹泻、皮肤色素减退、恶心，通常是１／２度并 易于控制。研究者认为，舒尼替尼对因ＩＭ耐药或不能耐受ＩＭ治疗的患者能明显延长ＴＴＰ和ｏｓ。该试验还证实对于不同激酶抑 制剂耐药的患者可以从多靶点酪氨酸激酶的的治疗中受益。美国ＦＤＡ已于２００６年１月批准舒尼替尼用于治疗ＩＭ耐药或不能耐受 的ＧＩＳＴ患者。随后，Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ等在２００７年ＡｓｃＯ年会上报告了另一项开放大型的舒尼替尼治疗ＩＭ耐药或不能耐受ＩＭ的ＧＩＳＴ患 者的临床试验，３３个国家９６个中心共入组７６８例患者，接受舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ，４／２方案治疗．初步的临床研究结果显示了舒 尼替尼治疗的耐受性和临床有效性，并与先前的研究结果相一致。 以上结果研究结果均显示出舒尼替尼对ＩＭ耐药的ＧＩＳＴ患者仍然有效，但目前原因仍未明确。有一个假设是舒尼替尼的活 性具有更广的抗Ｋｉｔ突变谱和／或表现出潜在抗初次突变Ｋｉｔ的活性。另外一些可能的原因是舒尼替尼能抑制ｖＥＧＦ、ＰＤＧＦＲ通路， 对ＲＴＫｓ亲和力不同，或者对其它一些未知的激酶有抑制作用。 研究发现组织或血液的标志物可以用来评价ＩＭ治疗失败的ＧＩＳＴ患者的疗效或者预测患者临床受益情况。在治疗有效和无 效患者的１９份成对的肿瘤标本中，ＰＤＧＦＲ－Ｂ磷酸化水平分别下降５．０９６±０．０３％和１１．０９６土０．１７％（Ｐ＜０．０５）；然而治疗有效 者与无效者相比，内皮细胞和肿瘤细胞凋亡增加３．６～６倍（Ｐ＜Ｏ．０５）。在某些患者中还观察到血浆ＶＥＧＦ水平的增高，它与药 物的暴露程度相关；相反，血浆ｃ－Ｋｉｔ水平是下降的。更重要的是在ＩＭ治疗复发的ＧＩＳＴ患者中，如果伴有Ｃ—Ｋｉｔ外显子９的突 变，似乎意味着患者更能从中受益，１４例患者中有１１例为ＰＲ或ＳＤ（７９％）；而Ｃ—Ｋｉｔ外显子１ｌ突变的２４例患者中，有８例ＰＲ或 ＳＤ（３３％）。ｃ—Ｋｉｔ外显子９的突变与１１的突变相比，ＰＲ率明显增高（３７％ＶＳ．５％，Ｐ＜Ｏ．０５）。第二次Ｃ—Ｋｉｔ外显子１３或１４突变的 患者与外显子１７或１８突变的患者相比。有较大的临床受益（６５％ＶＳ．９９６）。基于这些结果，意味着Ｃ—Ｋｉｔ水平的测定对患者的 临床获益有预示作用。然而研究显示肿瘤活组织检查和循环内皮细胞改变更可能反映舒尼替尼生物学特性。至于这些指标能 否被应用于临床，还有待进一步深入研究。 ３．２．３在其它卖体瘤的临床研究 在ｌ临床前研究中，舒尼替尼在神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃ８１１ｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）、结肠癌、原发 性肝癌和乳腺癌等其它多种实体瘤中也显示出较强的抗肿瘤活性。目前有大量关于舒尼替尼治疗这些实体瘤的相关临床研 究，并且取得了一定的疗效。 （１）乳腺癌：目前乳腺癌方面主要公布了舒尼替尼单药治疗一些初步研究结果。在一个ＩＩ期的舒尼替尼单药（５０ｍｇ／ｄ， ４／２方案）治疗葸环类药和紫杉类药复发转移的乳腺癌的研究中，５１例可评价病人中，０Ｒ大约１４％。分析外周循环中病理分子 标志表明，在至少８８％患者中，ＶＥＧＦ水平与基线相比，升高超过３倍；可溶的ＶＥＧＦＲ２（ｓＶＥＧＦＲ２）水平下降了３０９６。ＶＥＧＦ和ｓＶＥＧＦＲ２ 的水平在２周停药后恢复至基线。此外，大约在给药的第二周期后，可溶性ｃ－Ｋｉｔ（ｓＫｉｔ）下降超过５０％，与ＴＴＰ（／２＜０．０５）和ＯＳ（尸 ＜Ｏ．０５）相关。因此，外周循环中的ＶＥＧＦ、ｓＶＥＧＦＲ２和ｓＫｉｔ也许可以做为舒尼替��
晚期ＲＣＣ的治疗选择有限，细胞因子治疗的反应率不超过２５％。进展后的中位生存期也仅有１０～１３个月。ＲＣＣ不但有血管 内皮生长因子（ＶＥＧＦ）和ＶＥＧＦＲ的高表达，还有突变或缺陷的ＶＨＬ功能，后者会直接导致低氧诱导因子ａ产物的升高，从而增强 低氧诱导基因的转录，包括ＶＥＧＦ、血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）和ｂＦＧＦ的转录。此外，ＰＤＧＦ和其受体在肾透明细胞癌中高表达， 与肿瘤的生长、血管形成和转移相关。再者，针对ＶＥＧＦ－Ａ的单克隆抗体贝伐单抗在治疗ＲＣＣ中的研究中也显示出了疗效。上 述这些研究结果为舒尼替尼治疗晚期ＲＣＣ提供了理论基础。 舒尼替尼作为细胞因子治疗失败的晚期ＲＣＣ的二线治疗在临床试验上取得确切的疗效。２００６年，在两项独立分组的ＩＩ期 临床研究中，舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ用于细胞因子治疗复发的晚期ＲＣＣ患者，初步的结果显示了较高的反应率和延长的肿瘤进展时 间，客观反应率（ＯＲＲ）在两项试验中达４２％，中位疾病进展时间（ＴＴＰ）为８．７个月。基于该研究结果，美国ＦＩ）Ａ批准了舒尼替尼 用于晚期ＲＣＣ。２００７年ＡＳＣＯ年会上Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等公布了更新的临床研究数据，在１６８例可评价的患者中，ＯＲＲ为４５％，中位无疾 病进展时间（ＰＦＳ）为８．４个月，中位总生存时间（ｏＳ）２２．３个月。中位有效持续时间为１１．６个月，包括一名患者出现完全缓解（ｃＲ） 大于２年，２年存活率为４８％。更新的数据显示舒尼替尼作为二线治疗晚期ＲＣＣ的ＯＳ接近两年，与传统二线治疗的药物１２．７个月 相比，明显延长，该数据进一步肯定了舒尼替尼作为二线治疗的疗效。随后有研究表明，抗血管生成药物治疗失败后接受舒 尼替尼治疗仍有一定的疗效。一项ＩＩ期的舒尼替尼用于贝伐单抗治疗后复发的ｍＲＣＣ的临床研究有６ｌ例患者入组。结果显示， ２３％的患者ＰＲ，３５例患者（５７％）疾病进展（ＰＤ）。中位有效持续时间为３６周，ＰＦＳ为３０周。研究结果显示舒尼替尼治疗贝伐单抗 复发的ｍＲＣＣ患者是有效的，而且两药无交叉耐药现象。 基于舒尼替尼作为二线治疗的喜人结果，研究者进行了舒尼替尼一线治疗晚期ＲＣＣ的研究。Ｉ、Ⅱ期的研究初步显示出 其安全性及临床有效性。在２００７年ＡＳＣＯ年会上Ｍｏｔｚｅｒ等报告了Ｉｌｌ期随机大型临床试验，比较舒尼替尼和干扰素ａ（ＩＦＮ－Ｑ） 作为一线治疗ｍＲＣＣ的疗效。入组患者７５０例，舒尼替尼组和ＩＦＮ－ａ组分别为３７５例。研究结果示，舒尼替尼组和ＩＦＮ－ａ 组的中位治疗时间分别为１１个月和４个月；最新的ＯＲＲ分别是４４％和Ｉｉ％（Ｐ＜ｏ．０５）；舒尼替尼组４例ＣＲ，ＩＦＮ－Ⅱ组２例； 中位ＰＦｓ分别是１１个月和４个月。这些研究结果显示，舒尼替尼不仅可以作为晚期肾癌的二线治疗，在一线治疗上也应得 到迸一步推广． 舒尼替尼在联合其它药物治疗晚期ＲＣＣ的研究也在开展中。在２００７年ＡＳＣＯ年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替 尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）治疗３１例ｍＲＣＣ患者的ＩＩ期临床研究初步结果。舒尼替尼（４／２方案）联合吉非替尼２５０ｍｇ／ｄ的最大耐受剂量
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胞肿瘤患者的外周血，浆细胞表面等均可检测到姗Ｃ１，在复发及难治性骨髓瘤患者，ＲＵＣｌ抗原和骨髓或血浆可溶性ＭＵｃｌ（ｓＭＵＣｌ） 的表达持续升高ＲＵＣｌ与患者体内的肿瘤负荷里正相关’３“。以上资料均表明，ＸＵＣｌ在大多数的血液肿瘤细胞中存在表达，其 与血液肿瘤的发生发展密切相关。 因此，ＭＵＣｌ作为一种特异性的肿瘤相关抗原。无论是在实体瘤还是在恶性血液疾病ｌｌ缶床与基础研究中，对于肿瘤的诊断、 判断预后以及探讨肿瘤的免疫治疗均具有极其重要的价值，针对ＩｌＩＵＣｌ作为靶分子的基础研究以及相关免疫研究已逐渐成为肿 瘤学领域的研究热点之一．
舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ，ＳＵ０１１２４８，Ｓｕｔｅｎｔ）是一种多靶点的生物靶向药物，能同时抑制多条信号传导通路，具有抗肿瘤 和抗血管生成作用．舒尼替尼在肾细胞癌（Ｒｅｎａｌ
ｃｅｌｌ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＲＣＣ）和胃肠道间质瘤（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ，
ＧＩＳＴ）的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。２００６年１月份美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）正式批准了舒尼替尼 用于治疗上述两种肿瘤。此外，舒尼替尼在其它实体瘤的研究中也显示出了一定的作用。本文主要就舒尼替尼的研究进展进 行了阐述。 １作用机制及临床前研究 受体酪氨酸激激酶（ＲＴＫｓ）在一系列细胞生活周期（例如细胞生长、分化和死亡）的信号转导途径中起重要的作用。很多类 型的肿瘤因为存在ＲＴＫｓ功能紊乱，而诱导肿瘤细胞生长、增殖及分化等。血管内皮生长因子受体１、２、３（ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３） 具有酪氨酸激酶活性，能激活细胞内信号通路，最终引起肿瘤血管生成。血小板衍生生长因子受体ａ和Ｂ（ＰＤＧＦＲ—Ｑ，Ｂ） 在很多肿瘤中均有过度表达。在肿瘤增殖过程中．ＰＤＧＦＲ上调，刺激内皮细胞周围的问质细胞和成纤维细胞的生长和增殖。 舒尼替尼可以同时阻断ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ信号转导通路，从而达到更强的抗血管生成作用。此外，舒尼替尼还可以抑制其它ＲＴＫｓ， 如碱性成纤维细胞因子（ｂＦＧＦ）、胎肝激酶３（Ｆｌｔ３）和干细胞因子受体（ｃ—Ｋｉｔ）等。研究发现，同时阻断ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及其它多 种酪氨酸激酶的活性比单独阻断一种酪氨酸蛋白激酶的抗肿瘤效果更强。 在临床前研究中，舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对ＨＴ一２９和Ｃｏｌ０２０５ 结肠癌、ＮｃＩ一汜２６非小细胞肺癌、Ｗ｝１－２６６—４黑色素瘤、７８６－０肾细胞癌、Ａ４３１表皮样癌移植瘤动物模型的研究中，每日给药 一次能使肿瘤消退，而且不产生耐药现象。在移植瘤动物模型中，舒尼替尼联合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化疗 药物用于乳腺癌的移植瘤动物模型，或舒尼替尼联合顺铂用于小细胞肺癌，均能观察到相加或协同的治疗作用，而且受试动 物的耐受性良好，死亡率小，体重无减轻。对这种联合用药作用机制的研究表明，主要是通过抑制存在于肿瘤、间质和内皮 细胞 内代偿性激活的促存活信号通路，从而诱导肿瘤细胞死亡而实现的。 ２药代动力学研究 药物代谢动力学数据主要来自于健康志愿者和一些晚期的癌症患者，其中还包括ＲＣＣ和ＧＩＳＴ患者的临床研究。在晚期肿
多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展
陈逢生，石敏，罗荣城（南方医科大学南方医院肿瘤中心，广州５１０５１５）
镛耍：Ｓｕａｉｔｉｎｉｂ（ＳＵ０１１２４８．Ｓｕｔｅｎｔ）是一种口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂．具有潜在的抗肿瘤及抗血管生成活性。Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ的主要靶点 是血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）、胎肝激酶３ｔＨｔ３）和干细胞因子受体（ｃ．Ｋｉｔ）等。这些酪董酸激酶存在于多种恶 性肿瘤中．从而使ｓｕａｉｔｉｎｉｂ在这些肿瘤中的运用成为可能．Ｉ卣床前殛临床研究已显示其有效的抗肿瘤活性和易控的毒性反应。在晚期的肾细胞癌ｆＲＣｏ 和伊马替尼（ｉｍａｔｍｉｂ．ＩＭ）治疗失败的胃肠道同质瘤（ＧＩＳＴ）患者中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ表现出了确切的抗肿瘤效应，美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）已批准ｓｕａｉｔｉｎｉｂ 应用于这两种肿瘤。此外，在神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、原发性肝癌和乳腺癌的临床研究中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ也显示出了抗肿瘤活性。本文 就ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ在临床上多种恶性肿瘤的研究进展进行综述。 关■谭：Ｓｕａｉｔｍｉｂ；靶向治疗；酝氨酸激酶抑制剂
３．１
Ｉ期临床试验 舒尼替尼的Ｉ期Ｉ临床试验在多种恶性实体瘤中进行，治疗方案包括：２／Ｉ方案（给药２周，休息ｌ周，３周为一周期）、２／２
方案（给药２周，休息２周，４周为一周期）和４／２方案（给药４周，休息２周，６周为一周期）：剂量水平为：２５ｍｇ／ｄ、５０ｍｇ／ｄ、７５ ｍｇ／ｄ 和ｌＯＯｍｇ／ｄ。研究发现，５０ｍｇ／ｄ剂量水平产生的血药浓度大于５０ｎｇ／ｍ１，而该浓度水平在临床前研究中显示足以抑制ＰＤＧＦＲ和 ＶＥＧＦＲ的活性。在７５ｍｇ／ｄ的剂量水平，患者即开始出现剂量限制性毒性（ＤＬＴ），如疲乏、无力、血小板减少等。疲乏 是最常见的毒副反应，主要在服药２周后出现，在停药阶段可以恢复。在Ｉ期临床试验中，无论哪种肿瘤，大约７０％的入组 患者均可出现疲乏，且具有剂量依赖性，在７５ｍｇ／ｄ的剂量水平疲乏发生率达８０％～９６％，并且可出现３／４度毒副反应。除了疲 乏外，在３７７名患者中观察到的其它毒副反应主要包括：恶心（５６％）、腹泻（４３％）、皮肤褪色（４２％）、食欲减退（３１％）、消化不 良（３０．５％）和便秘（３０％）；在２７４名患者中，最常见的３／４度副反应主要是疲乏（１０．３％）、中性粒细胞减少（８．２％）、血小板减少 （７．２％）和无症状性脂肪酶升高（２．４％）．在早期疗效分析时，ｌ例甲状腺癌、４例转移性肾细胞癌（ｍＲＣＣ）、４例神经内分泌肿瘤、 ６例ＧＩＳＴ患者观察到部分缓解（ＰＲ）；这些疗效主要是在５０ｍｇ／ｄ和７５ｍｇ／ｄ的剂量水平，４／２或２／２方案中观察到。基于这些Ｉ期 临床试验的结果，５０ｍｇ／ｄ，２／２或４／２方案表现出显著的抗肿瘤活性和较好的药物耐受性，从而成为后续Ⅱ期临床试验推荐治 疗方案。
叠讯作者：罗荣城，教授，博士生导师．Ｅ－ｍａｌｌ：ｌｕｏｒｃ０１＠１６３．ｃａｍ
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和５９２ ｎｇ・ｈ／ｍｌ。舒尼替尼及ＳＵ０１２６６２的血浆蛋白结合率分别为９５％和９０％，舒尼替尼的表观分布容积大约为２２３０升（Ｌ），肌
酐清除率３４～６４Ｌ／ｈ，平均消除半衰期（ｔ。）为ＳＯｈ，代谢产物的ｔ。，：为９５ｈ．食物不影响舒尼替尼的生物利用率和活性代谢产物 暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和肿瘤患者的药代动力学特征无明显差异。 舒尼替尼主要通过Ｐ４５０＿３Ａ４（ｃＹＰ３Ａ４）代谢，产生的活性代谢产物ＳＵ０１２６６２占总暴露率的２３％－一２７％。 给药剂量的６１％以原形药经粪便排出，１６％通过肾清除。舒尼替尼的药代动力学不受肿瘤类型、患者年龄、性别或体重影响。 至今仍无肝肾功损害患者及儿童运用舒尼替尼的药代动力学参数。 ３临床研究
瘤患者中，舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ连续口ＢＢｔ２８天。第ｌ天，舒尼替尼及其代谢产物ＳＵ０１２６６２的平均最大血药浓度（ｋ）分别为
２７．７ｎｇ／ｍｌ和４．１２ｎｇ／ｍｌ，中位达峰时间约５ｈ。０～２４ｈ的平均血药浓度一时间曲线下面积（ＡＵＣｏ－ｕ）分别为４２０ ｎｇ・ｈ／ｍｌ和 ６３．６ｎｇ・ｈ／ｍｌ。第２８天的平均Ｃ。分别为７２．２ｎｇ／ｍｌ和３３．７ｎｇ／ｍｌ，达峰时间分别为８．５ｈ和６．５ｈ，ＡＵＣｏ－ｕ分别为１２９６ ｎｇ・ｈ／ｍ１
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（ｋｆｆＤ）为３７．５ｍｇ。在３６名可评价患者中，１ｌ例（３０％）ＰＲ，１５例（４２％）ｓＤ。毒副反应主要是腹泻（１０％）和胃肠出血（６％），２名患 者因治疗相关毒副反应退出试验组。某些患者还出现射血分数减少和心律不齐，但在治疗中断后可逆转。初步研究结果显示 舒尼替尼联合吉非替尼治疗ｍＲＣＣ具有较好的耐受性和临床有效性。该试验目前仍在进行，入组病人数在增加，有待进一步 的研究结果。 ３．２．２在ＧＩＳＴ的临床研究 未能手术切除或者转移性的ＧＩＳＴ对放疗和化疗均不敏感。直到伊马替尼（ｉｍａｔｉｎｉｂ，ＩＭ）的出现，转移性的ＧＩＳＴ患者中位 生存期（ＭＳＴ）达２２个月。在几个大型随机的临床ＩＩＩ期研究均表明ＩＭ能有效提高ＰＦＳ和总生存率。尽管ＧＩＳＴ患者对ＩＭ有较高的 反应率及良好耐受性，但仍有２０％的患者对ＩＭ原发耐药。而继发耐药出现于用药１年后，主要是由于Ｃ—Ｋｉｔ或者ＰＩ）ＧＦＲ一口激酶 发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 研究表明舒尼替尼对ＩＭ耐药的ＧＩＳＴ患者仍显示出活性。Ｃａｓａｌｉ等报道了一项随机双盲比较舒尼替尼和安慰剂治疗ＩＭ耐药 或不能耐受ＩＭ的ＧＩＳＴ ＩＩＩ期临床试验的最新结果。在该试验中，患者分别接受舒尼替尼（剂量５０ｍｇ／ｄ，４／２方案，ｎ＝２０７）和安 慰剂（ｎ＝１０５）治疗。中期分析时显示，舒尼替尼较安慰剂的ＴＴＰ明显延长（２７．３周ｖｓ．６．４周；ＨＲ＝Ｏ．３３：尺Ｏ．０５）。随后进行 了非盲态的研究，所有安慰剂患者转到了舒尼替尼的开放性研究中。舒尼替尼的０Ｓ明显延长，肿瘤缓解率（６．８％ＶＳ．ｏ％）和 肿瘤稳定率（１７．４％ｖｓ．１．９％）明显提高。最常见的治疗相关毒副反应是疲乏、腹泻、皮肤色素减退、恶心，通常是１／２度并 易于控制。研究者认为，舒尼替尼对因ＩＭ耐药或不能耐受ＩＭ治疗的患者能明显延长ＴＴＰ和ｏｓ。该试验还证实对于不同激酶抑 制剂耐药的患者可以从多靶点酪氨酸激酶的的治疗中受益。美国ＦＤＡ已于２００６年１月批准舒尼替尼用于治疗ＩＭ耐药或不能耐受 的ＧＩＳＴ患者。随后，Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ等在２００７年ＡｓｃＯ年会上报告了另一项开放大型的舒尼替尼治疗ＩＭ耐药或不能耐受ＩＭ的ＧＩＳＴ患 者的临床试验，３３个国家９６个中心共入组７６８例患者，接受舒尼替尼５０ｍｇ／ｄ，４／２方案治疗．初步的临床研究结果显示了舒 尼替尼治疗的耐受性和临床有效性，并与先前的研究结果相一致。 以上结果研究结果均显示出舒尼替尼对ＩＭ耐药的ＧＩＳＴ患者仍然有效，但目前原因仍未明确。有一个假设是舒尼替尼的活 性具有更广的抗Ｋｉｔ突变谱和／或表现出潜在抗初次突变Ｋｉｔ的活性。另外一些可能的原因是舒尼替尼能抑制ｖＥＧＦ、ＰＤＧＦＲ通路， 对ＲＴＫｓ亲和力不同，或者对其它一些未知的激酶有抑制作用。 研究发现组织或血液的标志物可以用来评价ＩＭ治疗失败的ＧＩＳＴ患者的疗效或者预测患者临床受益情况。在治疗有效和无 效患者的１９份成对的肿瘤标本中，ＰＤＧＦＲ－Ｂ磷酸化水平分别下降５．０９６±０．０３％和１１．０９６土０．１７％（Ｐ＜０．０５）；然而治疗有效 者与无效者相比，内皮细胞和肿瘤细胞凋亡增加３．６～６倍（Ｐ＜Ｏ．０５）。在某些患者中还观察到血浆ＶＥＧＦ水平的增高，它与药 物的暴露程度相关；相反，血浆ｃ－Ｋｉｔ水平是下降的。更重要的是在ＩＭ治疗复发的ＧＩＳＴ患者中，如果伴有Ｃ—Ｋｉｔ外显子９的突 变，似乎意味着患者更能从中受益，１４例患者中有１１例为ＰＲ或ＳＤ（７９％）；而Ｃ—Ｋｉｔ外显子１ｌ突变的２４例患者中，有８例ＰＲ或 ＳＤ（３３％）。ｃ—Ｋｉｔ外显子９的突变与１１的突变相比，ＰＲ率明显增高（３７％ＶＳ．５％，Ｐ＜Ｏ．０５）。第二次Ｃ—Ｋｉｔ外显子１３或１４突变的 患者与外显子１７或１８突变的患者相比。有较大的临床受益（６５％ＶＳ．９９６）。基于这些结果，意味着Ｃ—Ｋｉｔ水平的测定对患者的 临床获益有预示作用。然而研究显示肿瘤活组织检查和循环内皮细胞改变更可能反映舒尼替尼生物学特性。至于这些指标能 否被应用于临床，还有待进一步深入研究。 ３．２．３在其它卖体瘤的临床研究 在ｌ临床前研究中，舒尼替尼在神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃ８１１ｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）、结肠癌、原发 性肝癌和乳腺癌等其它多种实体瘤中也显示出较强的抗肿瘤活性。目前有大量关于舒尼替尼治疗这些实体瘤的相关临床研 究，并且取得了一定的疗效。 （１）乳腺癌：目前乳腺癌方面主要公布了舒尼替尼单药治疗一些初步研究结果。在一个ＩＩ期的舒尼替尼单药（５０ｍｇ／ｄ， ４／２方案）治疗葸环类药和紫杉类药复发转移的乳腺癌的研究中，５１例可评价病人中，０Ｒ大约１４％。分析外周循环中病理分子 标志表明，在至少８８％患者中，ＶＥＧＦ水平与基线相比，升高超过３倍；可溶的ＶＥＧＦＲ２（ｓＶＥＧＦＲ２）水平下降了３０９６。ＶＥＧＦ和ｓＶＥＧＦＲ２ 的水平在２周停药后恢复至基线。此外，大约在给药的第二周期后，可溶性ｃ－Ｋｉｔ（ｓＫｉｔ）下降超过５０％，与ＴＴＰ（／２＜０．０５）和ＯＳ（尸 ＜Ｏ．０５）相关。因此，外周循环中的ＶＥＧＦ、ｓＶＥＧＦＲ２和ｓＫｉｔ也许可以做为舒尼替��