肝纤维化PPT

结果 肝硬化 失代偿性肝硬化 肝癌
生存率（5年）
人群 非肝硬化 代偿性肝硬化 肝硬化 非肝硬化
代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化
年发生率 2.1～6％ 3～5％ 1.5～8.1％ 0～4％
8 0～85％ 14～57％
Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus related cirrhosis：nature history and treatment. Seminars in Liver Disease,2006；26（2）：142－152
细胞来源
HSC、KC、PLT HSC HSC、EC、KC ？ HC HC HC、基质细胞、肿瘤细胞
收缩
内皮素-1 一氧化氮（NO） 血管加压素
HSC HSC、HC、KC ？
纤维形成
转化生长因子β 1（TGF-1） 肿瘤坏死因子-（TNF-） 抗纤维化因子（IL-10）
HSC、KC、HC KC HSC
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）
作用
细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） 白介素-10（IL-10） 抑制性降解：转化生长因子β 1（TGF-1）
KC HSC HSC、KC、HC、PLT
Fra Baidu bibliotek
趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）
HSC、KC、PLT HSC
Arthur MJ. Fibrogenesis Ⅱ. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G245-9.
肝 内皮细胞
变异的FN（即早期ECM的改变）
正常状态下, HSC位于窦周间隙 （ Disse 间隙）, 其形态不规则, 胞体呈卵圆形或不规则形, 常有数个星状突起并嵌入相邻肝细胞 的凹陷内, 其突起包绕肝窦边界的内皮细胞, 胞质内富含维生素A (VitA) 和甘油三酯,在正常肝中, 与肝细胞之比为1∶20 , 其总体 积占肝体积1.4 %。
无活性TGFβ 1 活化型TGFβ 1
损
枯否细胞
PDGF
伤
诱导HSC产生PDGF-R
产生 肝细胞及
脂质过氧化
炎症细胞 血小板
产生 PDGF、TGFβ 1、EGF
启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κ B； 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
如CK、GF受体表达）
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
肝纤维化的发生机制
转化生长因子β 活性TGFβ与TβRⅡ结合，形成复合物，这时TGFβ的构象改变， 被TβRⅠ识别，形成TGFβ-TβRⅠ-TβRⅡ三聚体，其中的TβRⅠ 被TβRⅡ磷酸化而活化。活化的TβRⅠ通过Smads锚着蛋白 (Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接 结合丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信号分子, 并使之磷酸化, 使信号在胞内逐级转递直至 转位细胞核内, 调控目的基因表达。
参与肝纤维化的细胞成分
窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、 内皮细胞(SEC)、枯否细胞(KC)
肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌 细胞
血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中 性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）
作用 增殖
血小板衍生生长因子（PDGF） 内皮素-1（ET-1） 肝细胞生长因子（HGF） 成纤维生长因子（FGF） 胰岛素样生长因子（IGF-1） 血栓素（Thrombin） 血管内皮生长因子（VEGF）
前言
众所周知，我国是乙型肝炎的高发区。慢性肝 炎 肝硬化 肝癌是乙肝发展的三部曲。除乙肝外 其它如血吸虫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪 肝及自身免疫性肝病等肝脏疾病在我国的发生率也 有逐年上升的趋势。这些患者最终可能发展为肝硬 化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。
前言
下表中的公开数据显示了在没有治疗的情况下，慢性乙肝 病毒感染者疾病进展的发生率
前言
肝纤维化（hepatic fibrosis, HF）是继发于 各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修 复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝 硬化之前的中间过程。
肝纤维化的发生机制
肝星形细胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纤维化时过量的细 胞外基质（extracellular matrix, ECM） 的主要来源，是肝纤维 化的主要效应细胞，HSC的活化是肝纤维化的中心环节。
维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
HSC、KC、PLT
肝纤维化的发生机制
几种主要的细胞因子在肝纤维化中的作用 转化生长因子β
转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)是促肝纤维 化的关键细胞因子，TGFβ有6 个亚型，哺乳动物仅有TGFβ1、 TGFβ2 和TGFβ3。TGFβ受体(TGFβ receptor, TβR)至少有3种亚 型，TGFβ的Ⅰ、Ⅱ型受体属于跨膜的Ser/ Thr激酶受体家族， TβRⅢ除递呈TGFβ给TβRⅡ外，还能促进自身磷酸化的TβRⅡ 与TβRⅠ形成复合体。
肝纤维化的发生机制
肝脏在受到各种损伤因素影响后，原处于静止期的HSC受同类 细胞或其它细胞（如枯否氏细胞）分泌的细胞因子的影响， 在旁分泌和自分泌的作用下被激活，发生表型改变 ，其转化 规律是HSC →转化细胞→肌成纤维细胞。激活后的HSC 丢失 Vit A 脂滴, 粗面内质网或核糖体扩张增生, 细胞增殖、游动、 收缩能力增强同时大量合成细胞因子和ECM。
肝纤维化的发生机制
肝细胞损伤时，ECM大量产生，同时，肝内的金属蛋白酶 （matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金属蛋白酶抑制 剂（tissue inhibitor of Metalloproteinase, TIMP）产生过多，使得 ECM的降解减少，导致ECM在肝脏中的大量沉积 。如果损伤 持续，可最终发展成肝硬化。