高敏肌钙蛋白升高的临床意义

咼敏肌钙蛋白升咼的临床意义
中华检验医学杂志 2014-10-13发表评论（1人参与）分享
作者：张真路周新
肌钙蛋白升高意味着什么首选答案肯定是急性心肌梗死（ 题，现在由于 高敏感肌钙蛋白”的出现，这样回答就不准确了。

著名的检验医学专家 Alan
Wu
教授在2013年6月的一次讲座幻灯片中引用了一张 三车追尾车祸现场”照片，很形象地讲 述了高敏感
肌钙蛋白检测目前所出现的局面。

跑在最前面的车代表检验科，最后面的车代表急诊科，中间受夹击的车代表心内科。

也就是说，检验科使用
高敏感肌钙蛋白检测试剂”检测出许多阳性”患者，急诊科通过肌钙
蛋白检测的 阴/阳性”以排除/诊断AMI ，而心内科则由于肌钙蛋白 阳性”而不恰当地收了一 些 不该收”的患者准确地讲，这些患者本身身体存在病变， 但不能因为只要是肌钙蛋白升高 就一律收心内科。

造成以上结果的原因，关键还是交流不够。

临床医生对高敏肌钙蛋白新知识的学习了
解不够；检验科主动走入临床的宣传交流不够。

再加上还有一些检验科的质量存在问题, 能时刻保证结果
的精确和可控等。

这些问题几年前在欧洲已出现过，
美国食品和药物管理局 （FDA ）马上要批准其投入临
床，也会遇到这些问题。

但美国人在正式使用前做了许多工作，形成一些 目的是：要先让临床医生知道如何最佳地应用及对结果进行科学合理的解释。

在我国，许多医院已使用高敏肌钙蛋白检测试剂有
4年了，遇到了越来越多的问题。

如何规避一些问题， 如何统一认识我们认为， 检验与临床应该加强学习、交流，借鉴欧美经 验，避免走弯路或回头路，尽快形成共识。

、了解高敏肌钙蛋白检测的生物化学背景
1.肌钙蛋白的生物化学
首先要明确的是， 高敏肌钙蛋白”是检测实验特性的反映（即检测敏感性的提高），
而非反映心脏肌钙蛋白的新形式。

大多数高敏”试剂只是加大样本检测量，标记抗体检测浓 度的增加，降低缓冲液本底信号及反应时间延长等方面做了优化改进。

改进的结果是检测敏感性有了
10倍的提高，胞浆内6%-8%游离肌钙蛋白的释放就能检
出。

由于试剂校准物是大肠埃希菌人类
cTnT 重组体，cTnT 第5代试剂校准物与第 4代不完
全相同，所以同一样本检测的结果会不同，如第
4代hs-cT nT 临界值（cut-off ）值为30n g/L ,
AMI ）!前几年这样回答没问
共识”，最主要的
而第5代cut-off 值为50ng/L 。

关于cTnl 标准化问题，虽然一致性的改善达 10倍以上，但标
准化问题仍未解决。

当cTn 升高与临床状况不相关和（或）其升高随时间的改变而无变化，则要考虑分析
假阳性问题。

最常见的问题是纤维蛋白干扰， 应再离心重做。

一些干扰性抗体会造成假阳性 和假阴性，实验室使用封闭抗体（试剂盒内应配有）会很容易解决。

另外，使用倍比稀释也 可以辨别干扰物质对 hs-cTn 而言，样本的前处理及上述问题的关注显得更加重要。

本不同的检测试剂的结果会不同，不同的试剂第
99百分位值会不同。

但实际应用中发现这
些数据的一致性较差，到目前为止，还没有一个明确的标准用于第 和计算。

要考虑几点：（1 ）询问个人用药史，如高脂血症患者他汀类药服用史; 病变的并发症，如肾病或糖尿病史；
（3）临床大夫通过查体，或心电图和超声心动图确定。

根据心脏病发病人群的分布情况分为年轻人组（V 30岁）和中老年人组（＞ 30,中位
值60-65岁，代表着心脏病的高发年龄），各自选择健康人群，要求询问既往病史，判断潜
2.什么试剂才能称之为
高敏”
首先，要实现几个统一。

第一，命名统一，现英文文献中出现 “hig-performanee ”，“highly
■,・
t * I
sensitive , highsensitive , ?? a
II
I I ■ II
■ I ■
“
” ・'・
g I ■ I
ultra sen sitive , no val highly sen sitive , sen sitive, high
sensitivity 等。

"Appie 等建议 Clinical Chemistry 杂志及所有科学文献中统一使用 “ highsensitivity 。

”
同样国内名称也很多，如
高敏”，高敏感”超敏”，增强型”超超敏”等，建议统一称
为 高敏肌钙蛋白（hs-cTn ） ”。

第二，定义统一，要求满足两个条件：首先，第 99百分位值
处的变异系数（CV ）值W 10%其次.健康人群中，低于第 99百分位值的检出率要超过 50%
（最佳状态＞ 95%）。

目前，有5种hs-cTnl 及1个hs-cTnT 试剂能满足上述标准，但只有 Roche 的hs-cTnT
检测在全球范围内使用（美国除外，目前为止 FDA 未批准），其他几种 hs-cTnl 试剂在2014
年会陆续在国内注册批准而投入临床应用。

最后, 单位统一，单位统一才能避免混乱， 建议 采用：ng/L 或pg/ml ，替代目前常用的 mg/ml
或 ug/L 。

3 .制定健康参考人群第 99百分位值
2012年第3版心肌梗死全球定义”尽管再次提出以第
99百分位值作为诊断 Ml 的cut-off
值，但文件中明确要求第 99百分位值Ml 诊断的辨别能力, 必须与所使用的具体试剂及所
在实验室的质控情况来决定。

试剂商要结合使用人群的实际情况提供各自试剂的第
99百分位值，且反复强调同一样
99百分位值的统计分析
健康人群的定义是什么仍是当前争论的热点。

Apple 和Collinson 认为健康人群的判断
（2）易引发心血管
在的疾病状况，以及检测BNP/Nt-proBNP 以排除心功能不全者。

分组要考虑性别平衡及种族 及人种。

有文章要求更高 纠，即参考范围的确定应该参照人口统计学特征，包括血压、血糖,
血清肌酐、BNP 在正常范围内，无服用治疗心脏病药物，通过心脏超声，心脏 无结构性心脏病等，满足这些条件是一个很大挑战，特别是老年人群。

CLSI 的建议是每组最少 120人，但这只适用于正态分布非参数评估方法的
95% （ %和 %）
参考区间的制定，其不适合第
99百分位值的制定，建议 300-500人比较恰当。

4 .关于生物学变异问题
使用前一代试剂在临床实践中考虑生物学变异不现实，因为这些试剂不能可靠地在健
康人群中检出cTn ,大多数试剂在健康人群中的检出率小于 15%。

Apple 进行了上述5种高
5 .关于第99百分位值处的不精密度问题
2007年及2012年心肌梗死全球定义，关于肌钙蛋白检测有两个条件，即
位值，同时要求该处 CV 值W 10%满足这两种要求可以发现系列检测的显著变化。

尽管第99百分位值处的CV 值W 20瞬不会导致诊断和危险分层的误判，但如果该处
值W 10%勺话，这对实验室及临床医生是非常有帮助，因为，这可使他们相信检验报告及随 时间而变的变化值，这不是分析
噪音”所致。

二、高敏肌钙蛋白检测在 AMI 诊断中的作用
2012年第3版心肌梗死诊断全球定义”再次强调：心血管标志物检测（最好是肌钙蛋
白）升高和（或）降低，至少
1次测定值超过第99百分位的数值，伴有下列至少一项：缺
血症状；ECC 改变；影像学证据。

把肌钙蛋白检测作为诊断
MI 的首选及必要条件。

但我们必须知道：肌钙蛋白是实验室对心肌坏死
/损伤的检测，而 MI 是临床诊断。

所
战是不恰当的检测及对结果不正确的解读，而不是标志物本身。

诊断ACS 的基石仍然是完整和详细的病史，心电图和
cTn 的结合是当前诊断的核心。

一句话临床背景是关键”。

用好了，才会在解渎、诊断、危险分层及患者管理等方面 有余”。

三、高敏肌钙蛋白升高与哪些疾病相关
随着医学的不断进步，心肌梗死或损伤标志物也在不断变化发展。

从传统的心肌酶谱”
到曾经的 金标准” CKIB ,再到目前为止最特异的心肌损伤
/坏死标志物--肌钙蛋白T/I ;从曾
经的心肌梗死标志物”到心肌损伤标志物”；从单纯的心肌梗死诊断到急性冠状动脉综合征
（ACS 及危险分层概念的提出。

MRI/CT 检查
敏试剂生物学变异的研究，他发现个体内变异,
L , L ;参考值变化范围在 ± %%
湧99百分
CV
有任何实验室检测结果的解释都不能脱离临床背景。

不要忘记：hs-cTn 应用到临床的主要挑
游刃
这些都体现出检验医学在心血管领域的快速发展和不断进步，这样做的关键是使患者
获益。

近几年，肌钙蛋白检测的最低检出限在不断下降， 同时检测的精密度在不断上升，推 出了高敏肌钙蛋白”，导致诊断心肌损伤的范围发生了 翻天覆地”的变化。

但要知到：肌钙
蛋白检测可以特异性地反映心肌细胞的损伤
/坏死，但不能反映特异性的损伤机制。

也就是说，目前是 只管后果，不管过程”。

因此，我们的惯性思维也要改变，现在必
或非ACS 慢性病情状况。

四、如何科学合理地解释高敏肌钙蛋白的升高
既然有上述四种情况存在， 故在具体临床应用中， 高敏肌钙蛋白”受到 非议”就在所难 免。

但不能因为非
议/不理解而退缩不前，甚至走回头路。

因为:
、采用第99百分位值作为诊断
Ml 的cut-off 值，使以前被临床诊断为不稳定心绞痛
者，现更多地被诊断为非 ST 段抬高性急性心肌梗死，这有利于临床采取更积极的治疗措施, 使患者获益，这是高敏肌钙蛋白应用到临床的主要价值之一。

二、不管由于什么原因，肌钙蛋白升高意味着患者预后不好，要积极寻找病因，积极
治疗，这已形成共识。

尽管欧、美国家也有医生抱怨许多情况肌钙蛋白升高与 称其为“troponimemia 或“troponinosis ，但他们在积极面对，同时不回避存在问题。

1 .充分了解高敏肌钙蛋白的病理生理学意义： 要知道会有相当一部分 （50%-95%以上）
所谓正常人群”可以被检测出；要知道高敏肌钙蛋白血中检出时间窗会比前一代产品早
2-3h ;要知道其对心肌损伤的检测有帮助;
要知道肌钙蛋白是一个高度个体化的检测指标（个体指数较低），要考虑生物学变异,
24h 开机，做好低水平浓度室内质控，参加高质量室间质控；加强设备保养，保持设备最佳
状态。

3.临床医生要尽快知道肌钙蛋白升高是急性升高还是慢性升高:
非心肌缺血性急性心肌损伤则有下列情况:
须知道高敏肌钙蛋白升高的原因归因于四个方面:
1型Ml 或2型Ml ;非ACS 急性病情状况;
ACS 无关,
即个体内变异对连续结果判断的影响，相似人群 hsTnT （ CVi, 48%）, hsTnl （ CVi, %）和个
体间变异。

2 .检验科的结果要精确可控：分析变异 < 20%最好V 10% （第99百分位值处CV 值>
10%，就不能称其为 高敏感”）；出报告要快,
TAT 时间V 60min （最好V 50min ）;设备要
也存在有AMI 和非心肌缺血性急性心肌损伤（
NAMI ）。

即使是急性升高同样
（1）直接性心肌损伤：CHF、感染（病毒性心肌炎、感染性心内膜炎）、炎症、心肌
炎、心包炎、恶性肿瘤、肿瘤化疗、创伤、电休克、心脏射频消融术、浸润性疾病、应激性
心肌病左心室心尖球囊综合征;
（2）其他原因如肺栓塞、脓毒血症、肾功能衰竭、脑血管意外及蛛网膜下腔出血。

五、肌钙蛋白检测的灵敏度不断提高是否有必要
2011年2月的AACC NEWSh公布的几种高敏肌钙蛋白检测系统”如Beckman Coulter
Access hs-cT nl最低检测限（LOD）L, 99th% L, 10%CV L,低于99t% 检测值 > 95%] Nan os phere
hs-cTnl （LOD L 99th% L, 10%CV L 低于99th%检测值75%-95%）;
Roche-hs-cTnT（ LOD L, 00th% L , 10%CV L,低于99th%检测值 > 95%; Singulexmolecular
cTnl （LOD L 99th% L , 10%CV L,低于99th%检测值 > 95%,上述有几个LODv 1 pg/ml。

在目前临床需要继续提高敏感性。

笔者认为有必要！因为，最终判断肌钙蛋白对心肌损伤的具有器官特异性，而无疾病特异性”问题还是要通过对心肌细胞相关损伤蛋白修饰作
用不同机制的深入研究及提高检测灵敏度来解决。

Omland等使用雅培新一代hs-cTnl检测试剂针对稳定性冠心病患者的研究发现，在慢
性阶段，hs-cTnT和hs-cTnl释放浓度的相关性为中度，这提示两者的释放机制和潜在的降解
方式可能不同。

进一步讲，hs-cTnl而非hs-cTnT是显著和独立的预测先前和随后发生AMI 的相关因素。

其发现在AMl发生前，hs-cTnl出现在血循环中比hs-cTnT更重要。

每种cTn亚单位起
到独立的功能作用，不同的片段可能有不同的生物学活性（生物特征及转录特性不同），其反映细微的心脏损伤病因学及从血中的清除机制不同，这是否存在不同的诊断和预测特性,
确切机制仍不清楚。

另有研究发现：hs-cTnT可作为一个诊断工具，即立即排除AMI。

他们使用Roche第5
代cTnT检测试剂（Lodv 3ng/L ,第99百分位值14ng/L）,对703位因胸痛怀疑AMI的急诊
患者行为期6个月的追踪随访。

发现，hs-cTnT> 14ng/L 者中，111 例为AMI, 101 例为非AMl; hs-cTnT3-14ng/L 者中,
有19例为AMI, 277例为非AMI患者; 特别引人关注的是195例hs-cTnTv 3ng/L患者，半
年内无一例最终诊断为AMI。

他们的研究很好地证实了：高于第99百分位值，不全是AMI;低于第99百分位值者,
不能立即排除AMI ;低于最低检测限（Lod ）者，可立即排除AMI。

为此，克利夫兰心脏中
心急诊医生Peacock专门为本研究写下评论性文章：阴性的价值。

尽管只有％的胸痛患者通过这一单一实验进行了排除AMI,这一数字的临床相关性可能
太小，但这一策略应用到具体实践中的获益是巨大的，这意味着AMI的精确排除。

所以,
如果在症状出现后6-9h还没有hs-cTn的升高，则不要考虑MI。

关于药物的心脏毒性作用，专家共识一致认为：对于检测药物相关心肌损伤, hs-cT
n
是最佳生物标志物。

现在制药公司已开始使用hs-cTn去评估潜在的心脏毒性成分，这些研究有可能揭示出新的潜在的重要病理生理学意义，但这些都是要有检测的高敏感性做保障。

如此广泛地检测到低水平cTn水平，尽管对其结果的解释将面临挑战，但会开启一个
新时代，即对于亚临床人群筛查和提高疾病的监测速度。

所以, Jaffe在文章的最后讲到:
这是一个令人兴奋的时代，因为，肌钙蛋白升高可以揭露一些新的病理生理学问题, 这些会有利于患者。

六、高敏肌钙蛋白临床应用的具体流程
hs-cTn的高阴性预测值和低假阴性率是明确的，但阳性预测值也给临床带来麻烦不断”尽管反复强调：要着重考虑cTn升高意味着什么，而不是降低MI的诊断阈值。

cTn升
高意味着预后不良，但由于cTn升高而引起的不恰当治疗同样也很危险。

为了克服这些问题,
人们在尝试各种检测流程。

1 .坚持把cut-off值设置在第99百分位值处
尽管cut-off值降低会带来诊断敏感性提高，特异性降低的双刃剑”问题，但抬高门槛”
则高敏”就没有意义，其价值就会大打折扣，一定会漏诊/掩盖”许多问题，这不利于患者
的及时干预治疗。

2 .关于系列连续检测
2007年和2012年全球心梗定义都提到的肌钙蛋白升高或降低”模式，其含义就是连续
监测、动态观察。

在实际临床应用中，只有肌钙蛋白浓度很低时使用动态观察才有价值（
当然动态会改善诊断急性损伤的特异性，但牺牲敏感性）。

NACB建议两次结果相差20% （以基线为基础），但这一值只是经验之谈，因为，这一
值已超过了分析变异（是分析变异的最低要求）。

随着hs-cTn的出现，的确有一些患者并
没有心肌缺血/梗死，却出现相对值较大，但绝对值不高”的情况，但这些，小绝对值增高者”最终并不是MI。

故有研究者提出按浓度的高低分段判断,
hs-cTnT w 53ng/,变化值以50%为标准，高于53ng/L则变化值以20%为标准。

挪威实验
室建议不用第99百分位值，而选定ml作为MI的cut-off值，以避免MI的过诊断（特别是
老年人血循环中cTnT会高于ml，年龄、性别会导致不同的cut-off值）。

针对hs-cTnl目前
还没有较大型的研究提出具体方案。

3 •绘制诊断流程图
针对会引起hs-cTn升高的上述4种情况（1型Ml或2型Ml ;非ACS急性病情状况, 或非ACS慢性病情状况），2012年ACCF关于肌钙蛋白升高临床解读专家共识列出诊断流程图供临床参考。

胸痛患者hs-cT门＞第99百分位值时考虑两种情况:
、慢性升高（hs-cTn升高，但连续监测无升高或降低情况出现），则考虑结构性心
脏病，慢性肾脏疾病可能，建议超声心动图检测确认。

ECG或心脏影
二、急性升高（经连续监测有升高或降低情况出现），结合临床病史,
像检测等判断是否存在心脏缺血机制, 如果不存在心肌缺血的可能，则考虑非缺血性急性心
肌损伤，如肺栓塞，急性心力衰竭等，临床治疗原发病变，但要考虑cTn升高为预后不良标
志
物。

如果，临床判断考虑有心肌缺血损伤机制存在，这种情况又分为两种可能。

其一，临
床表现考虑由粥样斑块破裂引起，则诊断为1型Ml，按指南要求治疗AMI;其二，如考虑
其他突发的非冠状动脉病变情况，如贫血，快速性心律失常, 严重性高血压等，这些情况则
诊断为2型Ml，临床要考虑纠正突发病变，考虑使用阿司匹林和B受体阻滞剂。

该流程的制定目的是提高特异性和阳性预测值及缩短观察时间，这一流程在临床应用
中效果如何要经过临床验证。

到目前为止还没形成指南性文件。

最后，我们要清楚地认识到，hs-cT n检测对患者的获益是巨大的，同时在临床实践中
临床医生仍将面临无数挑战”，因为其是一个不可知者”（agnostic）标志物，还有许多未
解之谜!
来源：张真路，周新•中华检验医学杂志•2014,37（7）:555-558.
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关键词：高敏肌钙蛋白。