胃癌靶向治疗分析ppt课件
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全组
1.0 1.0
Байду номын сангаас
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组 OS的探索性分析
FC + T (n=294)
FC (n=290) HR=0.74 95%CI=0.60-0.91 P=0.0046 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.1 13.8 12 16 20 24 28 32 36 0.0 0 4 11.8 8 12 16.0 16 20 时间 (月) 24 28 32 36 HR=0.65 95%CI=0.51-0.83 FC + T (n=228) FC (n=218)
1.0
0.8
0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18
OS
0.4
0.2
0.0 0 6 12 18 24 30 36
PFS
0.6
24
30
36
时间 (月)
时间 (月)
是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？
Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.
GRANITE-1：研究设计
• •
次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物 调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析
– 由于PFS事件发生率低于预期
Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.
EXPAND：OS和PFS
1.0
0.9 0.8 0.7 0.6 PFS 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月) 分层HR=1.091 95%CI=0.920-1.292 分层P=0.3158 CXP (n=455)：中位4.4个月 XP (n=449)：中位5.6个月
Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.
GRANITE-1：OS
100 80 60
依维莫司 + BSC (n/N = 352/439) 安慰剂 + BSC (n/N = 180/217)
Kaplan-Meier 曲线中位生存期 依维莫司组: 5.39 月 安慰剂组: 4.34 月 HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08; log-rank P = .1244)
OS (%)
40
20 0 0 2 4 6 8 10 12 月
14
16
18
20
22
24
在非选择性人群中，靶向药物一败再败
Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.
高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相 关信号通路
EGFR靶点的获益人群可能在哪里？
胃癌分子靶向药物的主要方向
• 随机、双盲、多中心、III期研究
EVE+BSC： EVE 10 mg/d R
• 治疗直至疾病进展或无法接受的毒性 • 分层因素：地区(亚洲 vs. 其他地区)、 既往化疗次数 (1 vs. 2)
• 一线或二线全身 化疗后进展 • 确认AGC
安慰剂 安慰剂+BSC +BSC
• 主要终点：OS • 次要终点：PFS、ORR、毒性
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
EXPAND：研究设计
全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者
[CXP] 西妥昔单抗：起始400mg/m2250mg/m2/w +卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3w
随机
• 治疗直至影像学记录为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意 • 分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)
584例符合所有入
主要终点：OS
次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强
度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择 Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是 IHC3+或IHC2+/FISH+亚组
[XP ] 卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3w
• 主要终点；PFS (独立评估)
– 统计学假设：80%的效力，α=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件
–
–
即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月
共需入组870例患者
胃癌靶向治疗分析
胃癌的潜在靶点
Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5 Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013
胃癌分子靶向药物的主要方向
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
胃癌分子靶向药物的主要方向
1.0 0.9 0.8 0.7 分层HR=1.004 95%CI=0.866-1.165 分层P=0.9547 CXP (n=455)：中位9.4个月 XP (n=449)：中位10.7个月
OS
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
时间 (月)
Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.
REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFS
EOC：中位7.4个月 EOCP：中位6.0个月 HR=1.22 95%CI=0.98-1.52 P=0.068
1.0
0.8
EOC：中位11.3个月 EOCP：中位8.8个月 HR=1.37 95%CI=1.07-1.76 P=0.013
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
ToGA：针对HER2阳性人群
3803例患者
接受筛选
810例 HER2-阳性*
(22.1%) 5-FU或卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R 5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗 (n=294)
组条件的HER2-阳性 晚期胃癌患者
分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃 食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU
1.0 1.0
Байду номын сангаас
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组 OS的探索性分析
FC + T (n=294)
FC (n=290) HR=0.74 95%CI=0.60-0.91 P=0.0046 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.1 13.8 12 16 20 24 28 32 36 0.0 0 4 11.8 8 12 16.0 16 20 时间 (月) 24 28 32 36 HR=0.65 95%CI=0.51-0.83 FC + T (n=228) FC (n=218)
1.0
0.8
0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18
OS
0.4
0.2
0.0 0 6 12 18 24 30 36
PFS
0.6
24
30
36
时间 (月)
时间 (月)
是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？
Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.
GRANITE-1：研究设计
• •
次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物 调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析
– 由于PFS事件发生率低于预期
Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.
EXPAND：OS和PFS
1.0
0.9 0.8 0.7 0.6 PFS 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 时间 (月) 分层HR=1.091 95%CI=0.920-1.292 分层P=0.3158 CXP (n=455)：中位4.4个月 XP (n=449)：中位5.6个月
Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.
GRANITE-1：OS
100 80 60
依维莫司 + BSC (n/N = 352/439) 安慰剂 + BSC (n/N = 180/217)
Kaplan-Meier 曲线中位生存期 依维莫司组: 5.39 月 安慰剂组: 4.34 月 HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08; log-rank P = .1244)
OS (%)
40
20 0 0 2 4 6 8 10 12 月
14
16
18
20
22
24
在非选择性人群中，靶向药物一败再败
Cutsem EV, et al. 2012 ASCO GI Abstract LBA3.
高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相 关信号通路
EGFR靶点的获益人群可能在哪里？
胃癌分子靶向药物的主要方向
• 随机、双盲、多中心、III期研究
EVE+BSC： EVE 10 mg/d R
• 治疗直至疾病进展或无法接受的毒性 • 分层因素：地区(亚洲 vs. 其他地区)、 既往化疗次数 (1 vs. 2)
• 一线或二线全身 化疗后进展 • 确认AGC
安慰剂 安慰剂+BSC +BSC
• 主要终点：OS • 次要终点：PFS、ORR、毒性
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
EXPAND：研究设计
全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者
[CXP] 西妥昔单抗：起始400mg/m2250mg/m2/w +卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3w
随机
• 治疗直至影像学记录为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意 • 分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)
584例符合所有入
主要终点：OS
次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强
度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选择 Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是 IHC3+或IHC2+/FISH+亚组
[XP ] 卡培他滨 1g/m2 bid d1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2; q3w
• 主要终点；PFS (独立评估)
– 统计学假设：80%的效力，α=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件
–
–
即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月
共需入组870例患者
胃癌靶向治疗分析
胃癌的潜在靶点
Yasuhide Yamada. Chin Clin Oncol 2013;2(1):5 Jeeyun Lee, Discovery Medicine, July 2013
胃癌分子靶向药物的主要方向
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
胃癌分子靶向药物的主要方向
1.0 0.9 0.8 0.7 分层HR=1.004 95%CI=0.866-1.165 分层P=0.9547 CXP (n=455)：中位9.4个月 XP (n=449)：中位10.7个月
OS
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
时间 (月)
Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.
REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFS
EOC：中位7.4个月 EOCP：中位6.0个月 HR=1.22 95%CI=0.98-1.52 P=0.068
1.0
0.8
EOC：中位11.3个月 EOCP：中位8.8个月 HR=1.37 95%CI=1.07-1.76 P=0.013
HER-1(EGFR)
HER-2
VEGF/VEGFR
ToGA：针对HER2阳性人群
3803例患者
接受筛选
810例 HER2-阳性*
(22.1%) 5-FU或卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R 5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗 (n=294)
组条件的HER2-阳性 晚期胃癌患者
分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃 食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU