垂体腺瘤的研究进展

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垂体腺瘤的研究进展
吕世亭
【中图分类号】 R739.41 【文献标识码】 C 【文章编号】 1671-0800(2002)04-0166-03
垂体腺瘤是一种生长缓慢的颅内肿瘤,发病率约1/10万人,占颅内肿瘤的10%。

近些年来,随着分子生物学的迅速发展,使得人们对垂体腺瘤的基础研究有了飞速的发展;并且伴随着医学影像学技术、临床内分泌检测手段以及显微外科技术、设备的迅速发展,使得人们对垂体瘤的诊断和治疗手段也有了很大的提高,治疗效果也有很大改善。

1 垂体腺瘤的发病机制
垂体腺瘤的发病机制至今尚未明确。

过去学者们对垂体腺瘤发病机制的认识存在许多争议,主要包括两种假说:一是下丘脑调控失常机理,二是垂体细胞自身缺陷机理。

前者认为病因起源于下丘脑,在下丘脑的异常调控下,引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤;垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。

后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态,进而形成腺瘤。

两者的争论导致了许多学者对垂体瘤的发病机制进行了大量的研究。

目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身,因为下丘脑释放激素的过度分泌,极少引起真正的腺瘤形成,而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加;垂体微腺瘤切除术显示,术后激素亢进症状迅速缓解,长期随访的复发率较低;组织学研究显示垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围,表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致;对杂合子女性垂体腺瘤患者X-染色体失活分析发现,各种
作者单位:310009 杭州・浙江大学医学院附属第二医院
作者简介:吕世亭,男,教授,主任医师,中华医学会浙江分会副会长,神经外科分会主任委员,发表学术论文40余篇类型垂体腺瘤均为单克隆起源,而正
常的垂体及促肾上腺皮质激素
(ACTH)增生组织则为多克隆性;分泌
多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多
潜能祖细胞〔1〕。

这些资料使我们对垂
体瘤的发生有了更新的认识:垂体瘤
是单克隆发生的,即起源于一个原始
的异常细胞;继而发生的单克隆扩增
或得利于自身突变导致的细胞复制增
殖,或得利于外部促发因素的介入及
垂体自身的生长因素。

因此基因突变
可能是肿瘤形成的最根本的始发原
因,而下丘脑激素和其他局部生长因
子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤
的增大及侵润可能起着一定的协同作
用。

近些年来,随着分子生物学技术
不断进步,有关基因突变与垂体瘤的
发生相关性的研究也不断深入。

目前
较为明确的是gsp癌基因与垂体GH
腺瘤的密切相关性。

gsp基因是由Gsa
突变而正式定义的一种新的原癌基
因〔2〕。

Gsa基因是一个长约20Kb的
独立基因序列,由13个外显子和12
个内含子组成,其碱基序列和结构功
能已基本搞清,其点突变导致Gs蛋白
a2亚单位(Gsa)变异〔3〕。

Gs蛋白是G
蛋白家族中的一员,其功能是将刺激
信号从细胞表面受体传递到腺苷酸环
化酶的催化单位上,促进环磷酸腺苷
(cAMP)的合成。

由于生长激素的分
泌是cAMP依赖性的,因此Gs蛋白与
GH的分泌密切相关;而且越来越多的
证据表明cAMP还是一种生长介质,
这样,Gs蛋白的改变可能又直接或间
接地与肿瘤生长有关〔4〕。

许多临床研
究发现在垂体GH腺瘤患者中较多的
存在gsp突变,而且这种突变仅在肿瘤
细胞中被发现而在周围细胞中未发
现,并且该突变具有明显的活性。


些结果表明在垂体GH腺瘤的发生发
展过程中可能有特异性的gsp原癌基
因突变。

除了gsp基因外,大量的研究
表明ras基因突变以及c2myc基因的
异常表达可能与垂体腺瘤的侵袭性发
展和恶性程度相关。

此外,众多研究
也表明许多抑癌基因可能也参与了垂
体腺瘤的发生、发展,如多发性内分泌
肿瘤1型(MEN-1)基因、周期素依赖
激酶(CD K)抑制物p27K ipl基因、成视
网膜细胞瘤(Rb)基因、p53基因等。

除此之外,近些年的研究表明众多生
长因子及其受体、下丘脑释放及抑制
激素受体、神经内分泌蛋白7B2等也
可能参与了垂体瘤的发生及发展过
程。

综上所述,垂体腺瘤的发病机制
是一个多种因素共同参与的复杂的多
步骤过程,但其确切的机理尚待进一
步阐明。

2 垂体腺瘤的分类
以往按光学显微镜下病理染色的
不同将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、
嫌色性、混合性四种。

由于内分泌学
研究的进展,这一分类方法已经不能
满足临床需要。

Mosa和Baroni于
1963年首先提出根据内分泌功能分
型,后经许多学者的改进,现分型如
下:①有分泌功能的腺瘤:包括单激素
分泌腺瘤和多激素分泌腺瘤。

②无分
泌功能的腺瘤:包括未分化腺瘤和瘤
样细胞瘤。

最近,K ovacs K等〔5〕通过对手术
切除的8000例垂体腺瘤的研究后认
为,垂体瘤的分类方法应包括五个方
面:临床和生化检查,影像学检查,手
术所见及组织学检查,免疫组织化学
检查,电镜检查。

K ovacs K认为每一
条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生
物学表现方面均有重要价值。

这一分
类标准已被推荐为世界卫生组织的垂
661 Modern Practical Medicine,April2002,Vol.14,No.4
体瘤分类标准。

3 垂体腺瘤的诊断
垂体腺瘤的诊断主要依据不同类型腺瘤的临床表现,视功能障碍及其他颅神经和脑损害,以及内分泌和放射学检查,典型的病例不难作出垂体腺瘤的分类诊断。

但对早期的微腺瘤,临床症状不明显,神经症状轻微,内分泌检查不典型,又无影像学发现的病例则诊断不易;即使上述四者其一或四种均有改变,亦不一定是垂体腺瘤。

所以,既要全面了解病情作多方面的检查,获取资料,综合分析,作出诊断和鉴别诊断,确定是否有肿瘤,是不是垂体腺瘤,还要对肿瘤部位、性质、大小、发展方向和累及垂体周围重要结构的影响程度等进行仔细研究,以便选择治疗方案,制定治疗措施,包括手术入路的选择。

近些年,随着放射影像学技术(如CT、MRI)的不断进步以及内分泌检测手段的不断革新,都给垂体瘤的诊断提供了强有力的支持。

4 垂体腺瘤的治疗
垂体腺瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。

根据病情不同选择相应的治疗手段,一般首选手术治疗。

4.1 垂体腺瘤的手术治疗 目前常用的有经蝶和经颅入路2种,通过这两种方法,多数垂体腺瘤可被完全切除,有时两种方法亦可联合采用。

对于大型非对称性生长的腺瘤,单用一种方法不能完全切除肿瘤,可首先经蝶窦入路切除肿瘤,在短期内再经颅切除残余肿瘤或行放射治疗。

4.1.1 经蝶手术 这一技术始于20世纪初期,但早期由于其术野深,术中照明差,且对鞍隔上瘤块切除不彻底,故发展较为缓慢。

直到20世纪60年代,Hardy等利用手术显微镜,使术野显露大为改观,使得经蝶入路既能选择性地切除腺瘤,又可保持正常的垂体功能。

从而使经蝶手术得以迅速发展。

随着显微外科技术的进步和70年代以来术中检测技术(如功能性检测包括术中激素测定,形态学方面检测包括内窥镜的应用、术中超声的应
用以及开放MRI检测手术切除程度
等)的应用,这一技术有了突破性进
展。

经蝶手术的适应症及禁忌症:经
蝶术式的适应证为:①局限于鞍内或
仅向鞍上轻度扩展的垂体腺瘤。

②垂
体腺瘤向下侵犯蝶窦。

③年迈体弱者
不能耐受开颅术。

禁忌证为:①垂体
腺瘤向鞍上扩展,形状不规则。

②瘤
体大部分居于鞍上。

③蝶窦气化不良
或青少年蝶窦尚未发育。

④副鼻窦及
鼻腔有炎症。

4.1.2 经颅手术 近20年,由于经
蝶入路垂体瘤切除术的普及,经颅手
术的比例逐渐减少。

但由于垂体瘤的
生长及扩展特点,这两种入路仍各有
其存在价值。

许多患者由于医疗条件
限制,垂体瘤发现时常为扩展至鞍上
的大腺瘤,因此经颅手术仍有其重要
意义。

随着显微神经外科技术的发
展,经颅手术的安全性和准确性大为
提高。

在直视开颅手术中,可以更清
楚显示肿瘤上极和周围结构的关系,
从而有助于这些结构的保护。

Patter2
son〔6〕认为如果严格操作,经颅手术的
并发症和死亡率并不比经蝶手术高。

因此近年来开颅切除垂体腺瘤的适应
证又有逐渐扩大趋势。

4.1.3 手术的并发症 不同的手术
方法并发症不同,但经蝶入路手术并
发症较少,统计学分析显示更安全。

常见的经蝶手术并发症有:①感染,包
括脑膜炎、颅内脓肿、静脉窦炎;②脑
脊液鼻漏;③下丘脑功能障碍,包括下
丘脑直接损伤以及因缺血和血肿引起
的继发性损伤所导致的尿崩症等情
况;④视力恶化,包括由于视神经和视
交叉损伤以及由缺血和血肿引起的继
发性损伤;⑤血管性并发症,动脉瘤破
裂、颈动脉损伤、颈内动脉海绵窦瘘
(CCF)、血管痉挛以及血肿等;⑥经一
侧鼻腔入路并发症,包括鼻中隔穿孔、
鞍状鼻、蝶窦粘液囊肿、切牙区感觉减
退、眶底骨折、鼻出血等;⑦其他,脑积
水、气颅、偏瘫、嗅觉缺失、精神状态改
变等〔7〕。

但术中许多问题可通过相应
的手术技巧来避免;此外,临床医生熟
悉局部正常解剖结构,术前对患者的
详细检查,术中对肿瘤组织的仔细辨
认以及细致的止血等都可避免可能的
麻烦,如果能达到这些条件,可以说经
蝶手术是神经外科最安全且并发症最
少的手术。

4.1.4 内窥镜在垂体腺瘤切除中的
应用 经内窥镜垂体腺瘤切除术,是
近年来发展应用的一种手术方式。


几年来国外报道日渐增多,而国内在
这方面研究尚不多见。

Matula等〔8〕认
为通过神经内窥镜,可以发现一般手
术显微镜无法观察到的结构。

更重要
的是,利用内窥镜使显微手术的范围
扩大,可以看到后方和周边结构,在神
经外科中是一种安全、有效的手术方
法。

在具体操作上,Y aniv等〔9〕在经蝶
垂体腺瘤切除术中采用两阶段操作。

第一阶段使用鼻内窥镜切开鼻中隔后
1/3,移开梨骨,用内窥镜打开蝶窦后
置入扩张器,使用手术显微镜行第二
阶段操作。

这一方法有利于放置手术
显微镜,使双目视野和双手操作更为
容易,并且使鼻中隔穿空和上颌部感
觉缺失等并发症大大减少。

J ho等〔10〕
指出,对垂体微腺癌可采用0°内镜,对
于扩展至蝶鞍以上的垂体大腺癌则联
合使用0°和30°两种内窥镜,有利于切
除肿瘤的鞍上部分。

J ho HD〔11〕报道,
经内窥镜手术后不须填塞鼻腔,患者
感觉轻微,半数患者只须住院一天,其
治疗效果令人鼓舞。

总之,使用鼻腔
内窥镜,避免了传统的切开方法及术
后鼻腔填塞,患者更快痊愈。

内窥镜
能使术者看清蝶窦全景,避免损伤周
围结构。

并且通过改进照明及放大设
备,能提供蝶鞍及蝶鞍上区的极佳视
野。

这为彻底切除肿瘤和保存垂体功
能,避免神经血管损伤提供了良好前
景。

但内窥镜本身直径较粗,视野仍
嫌狭小,变角度能力较差,仍需不断改
进;并且目前内窥镜下垂体腺瘤切除
手术经验的积累尚不太多,治疗的患
者例数也较少,故仍需做不断深入的
研究。

(下转第169页)
剂量10~35Gy,平均18.8G y,肿瘤控制率为91.9%,平均生存期13.6±7. 9个月。

他们认为肿瘤体积小,周边剂量高者,疗效较好,但周边剂量18~24G y组与25~35Gy组无显著差异,但与周边剂量10~14G y及15~17组有显著差异,提示肿瘤体积大于15cm3,周边剂量小于18Gy,单纯γ2刀治疗效果不好。

5 手术切除及全脑放疗与SRS的比较
Patchell曾对单发、位于可手术部位的脑转移瘤采用手术切除加全脑放疗和单纯全脑放疗,并进行了临床随机研究。

结果显示:单纯全脑放疗组的中位生存期为15周,局部复发率为52%;采用全脑放疗加手术切除组的中位存活期为40周,局部复发率为20%。

说明全脑放疗加手术切除可以降低局部失败率,延长生存期,与单纯
SRS治疗结果基本相同,与SRS加全
脑放疗结果亦基本相同。

但SRS加全
脑放疗的优点是患者不经受手术,不
住院,费用低。

至于全脑放疗的作用
目前尚无统一认识,有人认为不采用
全脑放疗的肿瘤局部复发率较高,但
是对患者的存活时间无明显影响。


好的处理方法是对于放射线敏感的肿
瘤如小细胞肺癌、低分化鳞癌,尤其是
多发转移瘤,可给予40Gy/4周的全
脑放疗。

目前有争议的是:对于全身
状况良好、无占位反应的单发脑转移
瘤采用SRS还是开颅手术?现在认
为,对于体积≤15cm3的脑转移瘤,应
首选SRS治疗。

对于已造成严重神经
症状的、体积大的病灶,尤其是幕下的
转移瘤,不应首选SRS,可手术切除减
压,再配合全脑放疗或SRS治疗。


于SRS治疗剂量问题,对于首次接受
立体定向放射外科手术的脑转移瘤患
者,国外多主张周边剂量大于25G y,
国内认为至少大于18G y。

6 有关的并发症
与颅内原发肿瘤比较,脑转移瘤
SRS治疗的并发症相对较少,可分为
急性并发症(1周内)、亚急性并发症(1
周~6月)、慢性并发症(>6月),总发
生率在10%左右。

值得一提的是,亚
急性期内脑水肿的出现率比胶质瘤及
脑膜瘤为低,大部分脑转移瘤原来的
瘤周水肿在SRS治疗后1~3月内减
轻或消失,水肿多伴随肿瘤的缩小而
减轻。

脑转移瘤在SRS治疗后长期存
活的患者有可能发生脑坏死,邻近脑
干的转移瘤也可出现脑神经的放射性
损伤,应引起足够的重视。

(上接第167页)
4.2 垂体腺瘤的放射治疗和药物治疗 放射治疗适用于手术不彻底、术后影像学检查发现肿瘤残存或术后存在持续垂体激素过度分泌的患者。

有少数患者一般状况差,不能耐受手术,可直接进行放疗。

一般而言,放射治疗有一定的效果且以实质性者较有囊变者敏感。

它可以控制肿瘤发展,有时使肿瘤缩小,使视力视野有所改进,但是不能根本治愈。

传统的外放射治疗由于其放疗剂量大,并发症较多(如对视神经的损伤),现已少用,而靶点放射治疗是近些年来迅速发展起来的治疗技术(如X2刀,γ2刀),它们通过立体定向手段控制靶点进行放疗,可缩小放疗目标的体积,使放射剂量明显下降,对小的垂体腺瘤或术后小的肿瘤残余可有效治疗,减少术后复发率。

放射性同位素的肿瘤内置疗法目前仍存争议。

药物治疗的主要目的是减少激素分泌或拮抗激素作用而控制临床症状。

目前采用的药物有溴隐停(PRL腺瘤)、赛庚定(ACTH腺瘤)、Sandostatine(TSH腺瘤)、Octreotide (GH腺瘤)等,但均不能消除肿瘤,且
需长期服药,停药后可能症状反跳。

对无功能腺瘤及垂体功能低下者,可
采用各种激素替代治疗。

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