互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略
互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略（上）
大量研究证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化（AS）形成和发展的重要原因，降低LDL-C是治疗AS的核心目标。但目前临床血脂达标率仍然不足。在最近举办的“降胆固醇治疗的革命性突破”学术研讨会中，以高润霖和吕树峥教授为主席，美国路易斯维尔代谢和AS研究中心的哈罗德·贝斯（Harold Bays）和湖南湘雅二医院的赵水平教授分别做了精彩报告。 本次会议内容将在《血脂专题报道》专栏连载2期，本期首先刊登哈罗德·贝斯教授的演讲内容，希望能对读者有所裨益。 降胆固醇治疗的新思路 哈罗德·贝斯（Harold Bays）教授以独特视角阐述了他汀联合胆固醇吸收抑制剂的调脂方案，其强效降脂作用令人深受启发。 LDL-C：AS始动和进展的关键因素 AS起始于过量LDL-C颗粒在动脉壁的积聚并激发病理性炎症反应，研究也表明，循环中载脂蛋白B（Apo B）水平越低越不利于脂质沉积。LDL-C进入动脉内皮被氧化修饰，促进内皮细胞分泌黏附分子，使血单核细胞迁移至内皮下，吞噬细胞摄取脂蛋白颗粒后成为脂样泡沫细胞，富含脂质的吞噬细胞和T细胞形成早期的AS斑块。 斑块逐渐增大，以LDL-C为脂质核心，斑块外将形成纤维帽，过量脂质激发的持续性炎症反应导致斑块不稳定、破裂和血栓形成，从而引发急性冠脉综合征。 脂病：由致病性脂肪组织引发代谢性疾病和冠心病的病理生理学过程 流行病学调查表明，肥胖人群中，糖尿病、高血压、血脂异常发生率显著升高。 目前认为，脂肪组织是一种内分泌和免疫组织。遗传和环境易感者由于正性能量平衡和久坐的生活方式导致脂病（Adiposopathy）。脂病在解剖学上表现为脂肪细胞肥大，脂肪组织增生超过血管的承载能力，异位脂肪沉积在内脏器官周围如肝脏、肌肉和胰腺。在生理学上表现为代谢和免疫功能不良，并由此导致代谢性疾病。 这些肥大的脂肪细胞常常沉积于腹部，表现为腹型肥胖。脂病的治疗目标是减少病态脂肪组织在特定部位的沉积，例如减少其在腹部的沉积，从而显著降低代谢性疾病的风险。 那么，脂病与血脂异常是怎样相关的呢？ 由于病态脂肪组织不能吸收更多的脂肪，导致大量游离脂肪酸释放，使肝脏向血液中分泌大量极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）以及脂蛋白脂酶的水解作用，产生小而密高密度脂蛋白（HDL）、VLDL残粒和小而密LDL。小而密HDL通过肾脏被清除，导致HDL水平下降，VLDL 残粒和小而密LDL颗粒数量增加。 同样，肠道大量吸收的胆固醇以乳糜微粒（CM）的形式进入肝脏，在CETP和脂蛋白脂酶的作用下，导致HDL水平下降，CM残粒和小而密LDL颗粒数量增加。 这些血脂成分的改变最终都将引发AS和血管损伤。
图1 美国流行病学调查中不同LDL-C靶目标水平的患者比率 图2 同时抑制胆固醇合成和吸收示意图 图3 依折麦布加小剂量他汀的疗效相当于他汀单药3次剂量加倍的效果 胆固醇达标：合成和吸收双重抑制 体内血浆胆固醇来源于两个途径：肝脏/外周组织合成和肠道吸收。通过外周组织合成的胆固醇以HDL的形式被转运到肝脏，而肠道吸收的胆固醇则以CM的形式进入肝脏。2/3~3/4胆汁来源和1/3~1/4饮食来源的胆固醇通过小肠黏膜吸收转化为CM，经淋巴系统进入肝脏。若通过合成或吸收转运至肝脏的胆固醇增多，则肝脏LDL受体下调，血浆LDL-C清除减少，血LDL-C水平升高，发生致AS作用。反之， 肝脏胆固醇减少，则LDL受体上调，血浆LDL-C清除增加，血LDL-C水平降低。 研究发现，以狩猎和采集为生的人群体内胆固醇水平约50~75 mg/dl，他们一生很少发生心血管疾病。美国人群胆固醇水平约为上述人群的2倍，AS疾病则成为第一位杀手。大量证据表明，LDL-C治疗达标能够降低高危患者心血管危险，因此指南提出LDL-C是预防AS的首要治疗目标。近年来，随着新证据的不断出现，指南指出最需要积极治疗的是冠心病高危和极高危患者，针对这些患者的LDL-C治疗目标被不断降低，而且危险程度越高的患者，针对其治疗的强度也越高。 然而，随着指南推荐的目标越来越严格，患者达标的比例始终不尽人意（图1）。常用的他汀类药物单药治疗常不足以将患者的LDL-C水平降到指南规定的目标值。基于胆固醇的来源和代谢机制，同时抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收不啻为一个很好的降脂治疗思路。由于单用他汀类药物，可增加肠道胆固醇的吸收，胆固醇吸收抑制剂依折麦布与他汀类药物的互补机制可在他汀治疗的基础上进一步降低血浆LDL水平（图2）。 胆固醇吸收抑制剂+他汀：更有效降低LDL-C，提高达标率 胆固醇吸收抑制剂依折麦布通过抑制小肠上皮刷状缘的CETP，可抑制肠道胆固醇向肝脏的转运。研究表明，依折麦布单药治疗可以使血LDL-C水平降低18%~20%，在他汀基础上加用依折麦布则可使LDL-C较基线降低18%~25%。 他汀单药治疗每次剂量加倍仅使LDL-C再降低5%~6%。巴兰坦（Ballantyne CM）等2003年的研究则表明，10 mg依折麦布+10 mg阿托伐他汀的疗效与80 mg阿托伐他汀相似，即依折麦布加小剂量他汀的疗效相当于他汀单药治疗3次剂量加倍的效果（图3）。 多项与不同他汀类药物的联合治疗研究均表明，依折麦布联合他汀治疗能达到更强的降低LDL-C作用。 皮尔森（Pearson T）等的研究中，依折麦布+辛伐他汀（10/20 mg）使LDL-C降低51%，达到LDL-C<100 mg/dl治疗目标的比例为78%，显著优于阿托伐他汀10mg或20mg单药治疗的疗效（36%，40% 或 44%，58%）。 依折麦布与他汀联合对于其他胆固醇成分如非HDL-C、ApoB、脂蛋白残粒，也较他汀单药有更好的抑制作用。 此外，植物甾醇水平的升高也可增加动脉粥样硬化性疾病的风险。依折麦布能够显著降低谷甾醇和菜油甾醇等植物固醇的血浆浓度，是唯一已证实能够降低植物固醇水平的药物。 高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平升高也被认为可增加心血管病危险，PROVE-IT研究（普伐他汀与阿托伐他汀疗效评价研究）显示，LDL-C水平<70 mg/dl、hs-CRP <2 mg/dl者心血管事件风险最低。依折麦布联合他汀类治疗能够提供卓越的降LDL-C和CRP的疗效。
互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略（下）
继2009年3月26日C12版刊登了“降胆固醇治疗的革命性突破”学术研讨会中美国路易斯维尔代谢和AS研究中心的哈罗德·贝斯教授的演讲精华后，本期将继续刊登赵水平教授对2项血脂热点研究的独到解读。 热点研究解读 中南大学湘雅二医院赵水平教授针对ENHANCE（依折麦布加或不加用辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症）和SEAS（使用辛伐他汀+依折麦布强化降脂治疗主动脉瓣狭窄患者的研究）这两项引起众多争议的研究发表了独到的看法。 ENHANCE研究：阴性结果不影响目前临床强化降脂策略 ENHANCE研究结果自发表后，全球血脂领域专家对它的反思和争论就没有停止过。该研究的假设是积极的降脂治疗能够有效降低胆固醇，改善动脉粥样硬化（AS）的进程。依折麦布与大剂量辛伐他汀联合使用在改善颈动脉内膜中层厚度（cIMT）方面较辛伐他汀更有效。 然而，研究结果显示，联合治疗较单药治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进一步降低了16.5%（图1），C反应蛋白（CRP）降低26%，但两组的预设终点cIMT却没有显著变化，对照组没有发生进展，联合治疗组也没有显著降低。经过反思，专家们认为该研究的失败主要归因于研究设计的失误。 根据对正常人群的调查发现，无论性别和种族，45岁人群的平均cIMT平均值为0.8 mm。ASAP研究（阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展的对比研究）与ENHANCE研究的对象同为家族性高胆固醇血症人群，但ASAP研究却取得了成功。究其原因，该研究患者的cIMT基线水平>0.9 mm，高于正常人群（图2）。而ENHANCE研究的研究者们并未设定cIMT的基线值，入组患者的cIMT仅约为0.68~0.7 mm，与正常人群相比并未增厚。在绝经后妇女中采用阿托伐他汀80 mg和安慰剂治疗的CASHMERE研究也未出现阳性结果，而该研究的基线cIMT也仅为0.7 mm。 ENHANCE研究也激化了学者们关于cIMT作为替代终点来评价药物心血管益处的争论。cIMT是否能够反应临床终点？脑血管和心血管的AS变化是否存在差异？对两者的干预效果是否相同？这些问题尚有待探讨。 AS是脂蛋白沉积在内膜下形成的斑块，但由于技术局限性，目前只能测定内膜加中膜的厚度。美国超声学会cIMT应用共识提出，cIMT反映与年龄密切相关的动脉壁老龄化程度，不能等同于亚临床AS。多 项流行病学和临床研究显示，降低LDL-C，也可相应降低cIMT，但使用cIMT预测心血管事件需要设定基线值为1 mm左右，才可能观察出降脂药物的疗效。 总之，ENHANCE研究是一项因研究者设计失误所致的失败研究，而不是失败的药物。如同对于高血压无左心室肥厚者，比较单药与联合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出孰优孰劣的结果。降低LDL-C是降低心血管事件最关键的因素，两者的关系经历了大量证据的长期验证（图3）。ENHANCE研究的阴性结果不会影响目前临床降脂治疗临床实践。 SEAS研究：尚不清楚药物降脂外效应是否独立于脂质的降低 疾病发生机制的探索始于假说，而临床干预试验是证明假说的关键环节。老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂的过程，虽然冠名为退行性，实际上脂蛋白沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程。他汀类药物除降脂外也被认为有抗炎等作用，因此推断积极降脂治疗可有效延缓主动脉瓣狭窄。 SEAS研究就是在上述假说的基础上进行设计的，入选患者为无症状且经超声心动图确诊为主动脉瓣狭窄，主要终点是主要心血管事件，次要终点是主动脉瓣事件和缺血性心血管事件。研究结果显示，药物治疗使患者LDL-C显著降低，缺血性心血管事件的次要终点显著降低22%，但主要心血管事件和主动脉瓣相关事件的次要终点都没有差异。 该研究的另一个意外发现是，药物治疗组患者癌症发生率和死亡率升高。然而，这并不是新发现，降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加是一个老问题，其他他汀的研究如胆固醇和复发事件研究（CARE）、普伐他汀在高危老龄患者中应用的前瞻性研究（PROSPER）也偶有报道。对SEAS研究癌症病例的分析发现，癌症病例并未在某个特定部位出现聚集现象，此外将SEAS研究与其他尚未完成的他汀联合依折麦布的心肾功能保护（SHARP）和急性冠脉综合征（IMPROVE-IT）研究进行荟萃分析表明，依折麦布并未造成癌症发病率的增加（图4）。 SEAS研究结果表明，降低胆固醇不能延缓退行性主动脉狭窄的进展。研究同时表明，积极的降脂治疗只要能够有效降低胆固醇水平，就能减少高危人群动脉粥样硬化相关事件，此外，降脂治疗不会引发癌症发生率的升高。
减低人群的胆固醇 针对教育机构的健康教育策略
减低人群的胆固醇针对教育机构的健康教育策略10月26日，中国医师协会协同金龙鱼植物甾醇玉米油共同发起的“胆固醇教育计划”在京启动。
此次计划旨在提高大众对于高胆固醇危害的重视程度，共同推进中国心血管疾病预防的进程。
卫生部疾病预防控制局副局长张立、中国医师协会副会长兼秘书长杨镜以及益海嘉里总经理陈波等携手启动了该计划。
卫生部疾病预防控制局副局长致辞胆固醇教育计划影响意义深远卫生部疾控局副局长张立肯定了此次胆固醇计划所具有的深远社会意义。
他说：随着生活方式和饮食方式的变化，心血管病已成为国人健康的第一杀手，而高胆固醇正是导致心血管病的重要原因，针对胆固醇发起全民科普教育活动有着重要意义。
卫生部疾病预防控制局副局长张立致辞作为此次计划的发起方，中国医师协会常务副会长兼秘书长杨镜表示：我国目前患心血管疾病的人群数目较为庞大，并且还有近9亿人存在着心血管疾病的隐忧。
如不加以控制，到2030年我国心血管病患者将增加2000余万人，死亡人数将增加700多万，将会严重威胁国人健康，我们也是基于此考虑而慎重推出该项教育计划，希望能为国人正确认知胆固醇与心血管健康的关系而略尽绵薄。
据介绍，“胆固醇教育计划”将推出胆固醇与心血管健康讲座、胆固醇全民自测大行动、胆固醇教育计划媒体专栏、胆固醇与心血管健康教育计划社区行等相关活动和推广项目，并预计派发10万册以上胆固醇教育手册，努力把胆固醇及爱护心血管健康知识普及到每一个人。
关注胆固醇水平先从饮食入手我国著名的营养学专家、北京协和医院营养科主任马方教授在发布会上提醒，不管是新陈代谢正常的人，还是中老年人，合理搭配与调剂饮食都很重要。
除了要注意荤素搭配，食用油的选择对心血管疾病预防来说也不可忽视，目前市面的植物甾醇玉米油是一种不错的选择。
超过2400项临床实验证明，“植物甾醇”是一种能够有效降低胆固醇的天然活性物质，它的化学结构与胆固醇类似，可以通过抑制人体对胆固醇的吸收，起到降低胆固醇、预防心血管疾病的作用，也因此获得了“胆固醇天然克星”的称号。
调脂,别忘非诺贝特
34专家评药编辑/朱玲萃******************
近年来随着生活水平的提高，血脂异常的发病率越来越高。对于血脂异常的治疗，药物是非常重要的方式之一。其中最常用的是他汀类药物，但他汀类药物不是万能的。如果是高甘油三酯血症，就应该考虑贝特类药物。本期专家评药，为您介绍——
指导专家：河南大学第一附属医院药学部副主任药师 寇 威整 理：朱玲萃
调脂，别忘非诺贝特
调脂药分5类，各类针对有不同目前，临床上常用的调脂药有许多，可以分为以下5类：
1.他汀类药物 如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。另外，中成药血脂康也含有他汀类成分。他汀类药物以降低低密度脂蛋白胆固
血脂是血浆中的胆固醇（又分高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）、甘油三酯和类酯如磷脂的总称。与临床和疾病密切相关的血脂成分主要是胆固醇和甘油三酯，如果甘油三酯和（或）总胆固醇升高，即为血脂异常，又称高脂血症。血脂异常是导致动脉粥样硬化的最主要原因，而动脉粥样硬化又是冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑梗死和脑溢血等心脑血管病的发病基础，给人们的健康带来极大危害。血脂异常可分为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、混合型高脂血症4个类型。目前对于血脂异常的治疗分为非药物和药物治疗：非药物治疗措施包括饮食和其他生活方式的调节，用于预防血脂过高，也是血脂异常治疗的基础；在纠正继发原因或去除诱发因素，并控制体重、合理饮食、限制饮酒、有氧运动和戒烟等生活方式干预3～6个月后，仍不能改善的患者需及时启用药物治疗。
醇（LDL-C，又叫“坏胆固醇”）及总胆固醇（TC）为主，同时对降低甘油三酯（TG）也有一定的辅助作用。其主要不良反应是肝功能异常及肌炎。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高被公认为心血管事件的独立危险因素，他汀类药物因其能够有效降低LDL-C并降低心血管事件的发35
专家评药中，烟酸类升高HDL-C最强。其不良反应主要有颜面潮红、胃肠道不适、肝损害、尿酸升高、血糖升高等，故慢性肝病和痛风患者禁用。4.胆酸螯合剂（树脂类）如消胆胺（考来烯胺），可在肠道内与胆酸结合，抑制肠道胆固醇（TC）的吸收，主要作用是降低血中胆固醇。这类药物对胃肠道刺激比较明显，而且常常引起便秘，目前临床很少使用。5.胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，该药主要通过抑制胆固醇在小肠的吸收发挥作用，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主，但调脂强度弱于他汀类药物，适用于不能耐受他汀类药物或单用他汀类药物血脂不能达标的患者，该药既可单用，也可与他汀类联用。因其安全性和耐受性良好，更适合老年患者应用。生率，是目前公认的对心血管保护作用最强、应用最广泛的调脂药物，主要用于心血管疾病的一级预防和二级预防，已经成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石。
3种强化降脂策略大PK进一步强化他汀完胜联合非他汀类降脂药
3种强化降脂策略大PK进一步强化他汀完胜联合非他汀类降脂药
他汀降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）是减少心血管疾病风险的基石治疗。已经证实，高强度降脂优于标准降脂。但是，高强度降脂策略有3种，哪种有更多临床获益，这个问题尚未阐明。2019年8月，发表在《Circ Cardiovasc Qual Outcomes》的一项RCTs的系统评价和Meta分析，针对该问题进行了探讨。 降脂治疗 除他汀外有了新的选择▲▲▲ 他汀降脂治疗（LLT）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的基本二级预防策略。既往一些研究显示，在ASCVD患者中，与中等强度他汀相比，高强度他汀治疗能显著降低心血管事件。 最近，IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，在中等或高强度他汀类治疗的基础上联合非他汀类降脂药，即依折麦布及PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂依洛尤单抗和alirocumab，能显著降低心血管事件。 截至目前，在标准他汀治疗的基础上，有3种进一步强化LDL-C降低策略可供选择，即进一步强化他汀治疗、联合依折麦布或PCSK9抑制剂。然而，在他汀类药物的基础上加用非他汀类降脂药物与进一步强化他汀，降低心血管事件发生风险的程度是否相同，特别是在LDL-C水平绝对降低相同的情况下，还没有得到很好的阐明。 最新Meta分析：3种高强度降脂策略展开PK▲▲▲ 发表在《Circ Cardiovasc Qual Outcomes》的该项系统评价和Meta分析，比较了3种高强度LDL-C降低策略在降低心血管事件方面的有效性。 该系统评价和Meta分析，纳入了比较高强度vs低强度LLT对ASCVD高风险患者临床结局影响的RCTs。 共纳入了23项研究，包括133037名患者（高强度LLT：67691人，低强度LLT：65346人）。 研究人员对3种类型高强度vs低强度LLT进行了评估，包括：高强度他汀vs低强度他汀（57672人）、依折麦布+他汀治疗vs仅他汀（20688人）、PCSK9抑制剂+他汀vs仅他汀（54677人）。 结果显示，在整个研究人群中，高强度LLT组严重不良心血管事件（MACE；相当于冠心病、非致命性心肌梗死、卒中或冠脉血运重建的复合结局）的几率显著低于低强度LLT组（OR，0.84；95% CI，0.79～0.88；P＜0.001）。 对于3种类型高强度LLT策略，与依折麦布+他汀相比，高强度他汀和PCSK9抑制剂+他汀组MACE几率降低的相对数值更大（高强度他汀治疗：OR，0.83；0.76～0.90；P＜0.001；依折麦布：OR，0.90；0.85～0.96；P＜0.001；PCSK9抑制剂：OR，0.81；0.73＜0.90；P＜0.001）。 LDL-C每降低20mg/dL，3种类型高强度LLT MACE降低的几率也不尽相同（高强度他汀治疗：17.4%；依折麦布：11.0%；PCSK9抑制剂：6.6%）。 因此，本Meta分析结果显示，与低强度LLT相比，高强度LLT与整体研究人群MACE几率降低更多相关。3种类型高强度LLT策略，均是如此。但是，3种高强度LLT策略总体MACE降低的几率，LDL-C每降低20mg/dL MACE降低的几率，不尽相同。 强化降脂：首选进一步强化他汀▲▲▲ 目前，他汀仍是降低LDL-C的主力军。最新的美国心脏协会/美国心脏病学学会（AHA/ACC）胆固醇管理指南推荐，ASCVD患者起始治疗应使用中高强度他汀类药物，若血脂仍未达标，可选择非他汀类药物如PCSK9抑制剂。 上述研究证实，与低强度LLT相比，3种高强度LLT在降低MACE几率上都更具优势。然而，3种LLT强化策略降低MACE的情况又不相同：（1）高强度他汀策略和联合PCSK9抑制剂策略，优于联合依折麦布策略；（2）LDL-C每降低20mg/dL，高强度他汀策略和联合依折麦布策略，优于联合PCSK9抑制剂策略。 鉴于长期安全性好和成本较低，研究人员建议将进一步强化他汀治疗作为多数ASCVD患者的一线LLT强化治疗，将PCSK9抑制剂作为选择出的高风险患者的二线策略，如此成本效果平衡的可能性更大。 总之，强化降脂优于标准降脂，3种强化降脂策略，进一步强化他汀成本低获益大。 （选题审校：何娜 编辑：常路） （本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。） 参开资料：Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019 Aug;12(8):e005460. /pubmed/31412729
调脂治疗的联合用药
临床经验94调脂治疗中，联合用药是一种不得已而为之的不常用的方法，但必要时也应当机立断，该用就用[1]。
比如，当这个患者处于冠心病高危状态，也就是当已有冠心病，或当已有冠心病等危症（即已有糖尿病；或有周围动脉粥样硬化、腹主动脉瘤或有症状的颈动脉粥样硬化；或存在多项冠心病危险因素且预计10年内冠心病危险性大于20%）时，则必须采取联合用药的积极调脂措施。
当然，这样做应是在风险与效益的缜密权衡下进行的。
在调脂治疗的联合用药时，应考虑如下一些问题：1 调脂治疗中关于联合用药的基本知识（1）在调脂治疗中，不是任何药物都可以联合应用的，有些药物联用时会增加毒性，引发严重后果。
许多药物吸收后，其体内代谢与酶蛋白细胞色素P450有关，代谢有赖于与细胞色素P450结合的药物中，有50%以上的药物是通过与细胞色素P450同工酶3A4结合的。
多数他汀类药物需与细胞色素P450同工酶结合后代谢，若与另一种与细胞色素P450同工酶3A4结合的药物（如红霉素）一起使用时，就可能发生因与细胞色素P450同工酶3A4竞争结合而影响其代谢，从而可能会增加他汀类药物的毒副作用，甚至引发横纹肌溶解症，严重者可导致急性肾功能衰竭而危及生命。
（2）他汀类药物与红霉素、环孢素、烟酸以及贝特类（尤其是吉非贝齐）等药物联用时，易发生危及生命的横纹肌溶解症。
另外，他汀类药物与一些能抑制细胞色素P450或能与细胞色素P450发生竞争性结合的药物联用，都可能增加他汀类药物的毒性。
（3）不但他汀类药物单独使用时可发生横纹肌溶解症，贝特类药物单独使用时也可发生横纹肌溶解症，其中以吉非贝齐为多见。
某些难治性血脂异常，单用某一调脂药物效果不理想而必须与其他调脂药物联用时，应特别警惕其毒副作用，应缜密考虑利弊及患者的个体特点。
整体来讲，他汀类药物与红霉素、环孢素、烟酸以及贝特类（尤其是吉非贝齐）等药物应尽量调脂治疗的联合用药刘亚军 刘 芳淮南东方医院集团谢三医院 安徽省淮南市 232052【摘 要】调脂治疗中，联合用药是一种不得已而为之的不常用的方法，但必要时也应当机立断，该用就用。
降脂治疗新进展——新型胆固醇吸收抑制剂
能够 发挥 协 降血脂 作用 ， 达到 降低血
选 择 性地 抑 制食 物 及胆 汁 来源 胆 固醇
的吸收而 不影 响胆 固醇酯 、甘油 三酯 、
对胆 固醇 吸收 以及动 脉 粥 样硬 化 的抑 提 ＣＬ
浆 胆 固醇 的 目的 。Ｂ ｌ ｎｙｅ等将 ６ ８ ａｌ ｔｎ ａ ２ 名轻 中度高胆 固醇血症 患者随 机分为 ４
血浆 Ｌ Ｌ Ｃ和 Ｔ Ｄ— Ｃ水平 ， 升高 ＨＤ － 水 ＬＣ
病 的 发生 率 和死 亡 率 。 目前 应用 最 广
泛 、最 有 效 的调 脂 药物 是 他 汀类 药 物 （ ａ ｎ。但 是 由于 大剂量 他汀类 药物 的 ｓ ｔ） ｔｉ
不 良反 应 或 患 者 药 物 敏 感 性 的 差 异 ， 很 多 患 者 不 能 达 到 理 想 的 降 脂 目标 。 ０ ２ ２ ０
少量 表达 。 ２３ ＮＰ １的 功 能 研 究 ． Ｃ１ Ｌ
火量 的 细 胞 及 动物 实 验 表 明 ， Ｎ ＣＬ Ｐ １ １在 肠 道 胆 固醇 吸 收及 代 谢 过 程 中发挥 重要作 用 。Ｎ Ｃ１ 基 因敲除 Ｐ ¨
偿 改变。胆固醇合 成抑制剂他汀类和 胆
固醇 吸 收 抑 制 剂 ｅｅ ｍｉｅ的 联 合 应 用 ， ｚｔ ｂ ｉ
降脂治疗新进展
— —
新 型胆 固醇 吸收 抑制 剂
摘要 ： ｚｔ ｉｅ 一种新 型选择 性肠胆 固醇 吸收 抑制通 过抑 制肠上 皮细 胞的胆 固醇 吸 收蛋 白 Ｎ Ｃ Ｌ 减少 胆 固醇 、植 物 固醇 Ｅ ｅｍｂ 是 ｉ Ｐ Ｉ１
的吸 收 以及胆 汁胆 固醇的再 吸收 ， 而降低血 浆 固醇水 平 。Ｅ ｅｉ ｉｅ的作 用与 他汀类 药物 抑制胆 固醇 合成 的机制 互补 ， 降 从 ｚｔ ｂ ｍ 在
降胆固醇治疗的新思路
胆固醇；
0
胆固醇吸收指标
菜油甾醇/胆固醇比率
100
烯胆烷醇/胆固醇比率
辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)
胆甾烷醇/胆固醇比率
辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)
75
从基线变化的 %
洛伐他汀
40 mg 80 mg
辛伐他汀
40 mg 80 mg
LDL-C降幅 % 转氨酶升高 (患者%)
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
20 mg
40 mg
80 mg
40 mgຫໍສະໝຸດ 80 mgLeitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23
HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P<0.02
-47 N=入选病例数. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
降胆固醇有效降低冠心病风险
早期降脂二级预防试验
（1960－1990）
TC * CHD 事件 *
LDL
Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239
国内外血脂治疗指南明确 LDL-C是首选目标 低一些更好
LDL-C mg/dL (mmol/L)
ATP III 2004更新1
冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）
辛伐他汀10mg联合依折麦布5mg治疗老年血脂异常的临床观察
辛伐他汀10mg联合依折麦布5mg治疗老年血脂异常的临床观察作者：余晓燕来源：《中国社区医师》2014年第01期doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.1.28血脂代谢异常是心血管病重要的独立危险因素，然而由于临床对老年人调脂治疗的重要性认识不足，加上对药物安全性的担心，导致血脂异常患者未能进行有效治疗或长期治疗。
老年患者由于多病共存、合并使用多种药物，过度担心他汀类药物的肝肾毒性，因此在门诊工作中尝试使用辛伐他汀10mg联合依折麦布5mg来治疗老年血脂异常，观察治疗前后的血脂水平变化，以及对肝肾功能和肌酸激酶的影响。
资料与方法2012年1月-2013年6月收治血脂异常老年患者15例，男3例，女12例，年龄60～80岁，平均（70.7±6.11）岁。
入选患者的诊断标准参照2007年中国成人血脂异常防治指南：血清总胆固醇（TC）≥6.22mmol/L、血清三酰甘油（TG）≥2.26mmol/L、血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.14mmol/L、血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）统计学处理：所有计数资料均以（x±s）表示，采用t检验进行治疗前后的比较，P结果治疗中所有患者均未出现腹痛、便秘、胃肠胀气、疲乏无力和肌肉酸痛等现象。
治疗前后肝肾功能和肌酸激酶均在正常范围。
治疗4周后患者的血脂TC、TG、LDL-C和治疗前相比有明显下降，HDL-C亦有升高，P讨论治疗血脂异常最主要目的是防治冠心病，对于心血管疾病患者调脂治疗首先要使LDL-C 达标。
LDL是致动脉粥样硬化的基本因素[1]。
LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL（Ox-LDL），巨噬细胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。
LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。
辛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。
依折麦布联合瑞舒伐他汀对STEMI患者发生心血管不良事件的影响
依折麦布联合瑞舒伐他汀对STEMI患者发生心血管不良事件的影响目的评估依折麦布联合瑞舒伐他汀强化调脂治疗是否可以减少急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI术后的心血管不良事件。
方法将128例STEMI 患者分为实验组（依折麦布联合瑞舒伐他汀组，78例）及对照组（瑞舒伐他汀组，50例），2组均给予瑞舒伐他汀20 mg，1周后实验组予依折麦布10 mg、每日1次，联合瑞舒伐他汀10 mg、每晚1次；对照组予瑞舒伐他汀10 mg、每晚1次。
2组均同时给予双联抗血小板阿司匹林+替格瑞洛、美托洛尔、培哚普利。
随访1年，观察终点为心血管死亡、心肌梗死，比较2组的调脂疗效，统计因不稳定心绞痛门诊就诊次数。
结果治疗1年后，实验组LDL-C、总胆固醇均较对照组低（P均0.05，表1）。
2组均给予双联抗血小板及瑞舒伐他汀20 mg，1周后实验组予依折麦布10 mg、每日1次，联合瑞舒伐他汀10 mg、每晚1次；对照组予瑞舒伐他汀10 mg、每晚1次。
2组均同时给予双联抗血小板阿司匹林100 mg+替格瑞洛90 mg、每日2次，美托洛尔47.5 mg、每日1次，培哚普利4 mg、每日1次。
三、观察项目2组均持续随访1年，观察终点为心血管死亡、心肌梗死，统计因不稳定心绞痛门诊就诊次数。
四、统计学处理采用SPSS 20.0处理数据。
计量资料以±s表示，2组间比较用t检验；（正态分布）或者Wilcoxon秩和检验（非正态分布），且后者用中位数（四分位数间距）表示；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05表示差异有统计学意义。
结果一、实验组与对照组血脂指标的比较2组患者对治疗的耐受性均好。
治疗1年后，实验组LDL-C、总胆固醇均较对照组低（P均0.05），见表2。
表2实验组与对照组血脂二、随访期间发生的主要心血管事件随访1年，实验组有1例因死亡终止随访。
存活的患者中，实验组因不稳定心绞痛而就诊的人数少于对照组（P＜0.05），见表3。
07冠心病伴糖尿病患者的调脂治疗新策略(1)
冠心病合并糖尿病的调脂治疗一．糖尿病加重冠心病患者的心血管风险糖尿病〔DM〕是冠心病〔CHD〕的等危症。
据统计，近 80%2 型糖尿病〔T2DM〕患者合并血脂异常，约 65%DM 患者死于心脑血管疾病。
DM 血脂异常的特点是低密度脂蛋白胆固醇〔LDL-C〕水平升高，特别是小而密的 LDL〔sdLDL〕比例增高〔致动脉粥样硬化作用更强〕，甘油三酯〔TG〕升高及高密度脂蛋白胆固醇〔HDL-C〕水平降低。
而随着 LDL-C 水平的升高，DM 患者的心血管疾病风险增加，DM 合并CHD 时，那么可加重 CHD 患者的心血管风险，两者并存时，五年内心血管事件绝对风险地较单一 CHD 或 DM 患者明显增高。
CHD 合并 DM 时，冠状动脉病变也较非 DM 患者严重，PCI 主要心血管不良事件也增多。
因此，CHD 合并 DM 时各个指南定义均为极高危的人群，LDL-C 的治疗目标，欧、美指南为<70mg/dl〔1.8mmol/l〕，中国血脂指南及 2021 年血脂异常防治专家建议均为<80mg/dl〔2.07mmol/l〕，2021 年中国 2 型糖尿病防治指南提出有明确动脉粥样硬化性心血管疾病〔ASCVD〕LDL-C 治疗目标为<70mg/dl(1.8mmol/l)。
降低 LDL-C 的最终目的是降低 ASCVD 风险。
二．冠心病合并糖尿病调脂治疗的现状据DYSIS CHINA 2021 年数据分析，LDL-C 达标率 CHD 为55.4%，DM 为45.2%，而 CHD+DM 仅为 38.1%。
3B 研究显示中国糖尿病患者 LDL-C 控制率较血糖及血压的控制率均差，未达标率高。
国内外众多糖尿病指南均推荐使用他汀类药物来降低LDL-C 及ASCVD 的风险，他汀是首选的药物。
CARDS 研究入选 2838 例40-75 岁T2DM 患者，≥1个心血管病危险因素，无心血管疾病史，LDL-C<160mg/dl、TG<600mg/dl，随机分为阿托伐他汀10mg/d 组及抚慰剂组，观察主要终点事件的发生〔急性冠心病事件，冠脉血管重建术及致死性、非致死性卒中〕，随访观察 4 年，用药组主要终点事件风险较抚慰剂组降低 37%。
酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片治疗冠心病心绞痛的效果
酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片治疗冠心病心绞痛的效果【摘要】本文旨在探讨酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片治疗冠心病心绞痛的效果。
首先介绍了两种药物的作用机制，包括酒石酸美托洛尔片的负性肌力作用和辛伐他汀片的降低胆固醇的作用。
接着阐述了联合应用的理论基础，指出二者具有互补作用。
通过对临床研究结果的分析发现，联合应用可显著改善冠心病心绞痛患者的心脏功能和生活质量。
安全性评价显示该联合疗法具有较好的耐受性和安全性。
结论部分总结了该联合疗法在治疗冠心病心绞痛上的有效性，展望了未来研究的方向，并强调了该疗法的重要性和潜在益处。
通过本文的研究分析，为冠心病心绞痛的治疗提供了新的思路和指导。
【关键词】酒石酸美托洛尔片、辛伐他汀片、冠心病、心绞痛、联合治疗、作用机制、临床研究结果、安全性评价、效果、展望、总结。
1. 引言1.1 背景介绍冠心病是一种常见的心脏疾病，是由于冠状动脉发生狭窄或阻塞导致心肌缺血的情况。
心绞痛则是冠心病的一个常见症状，表现为胸部不适、闷痛或压迫感，常伴随着呼吸困难、出汗等症状。
心绞痛严重影响患者的生活质量，甚至会引发心肌梗死等严重后果。
目前，治疗冠心病心绞痛主要采用药物治疗和介入治疗两种方式。
药物治疗是冠心病的基础治疗，包括利用药物改善心脏血液供应，减少心肌耗氧量等。
而针对冠心病的药物治疗中，酒石酸美托洛尔片和辛伐他汀片是常用的药物之一，它们通过不同的机制发挥着改善冠心病心绞痛的作用。
酒石酸美托洛尔片是一种β受体阻滞剂，通过阻断β受体，减慢心率、降低心肌耗氧量，从而改善心肌供氧不足的情况。
辛伐他汀片则是一种他汀类药物，通过降低胆固醇水平，稳定斑块，减少动脉粥样硬化的进展，从而降低心血管事件的风险。
在临床实践中，联合应用酒石酸美托洛尔片和辛伐他汀片可以互补作用，发挥更好的治疗效果。
本研究旨在探讨这种联合应用在治疗冠心病心绞痛中的效果和安全性。
1.2 研究目的本研究旨在探讨酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片在治疗冠心病心绞痛中的效果及安全性。