对地方中药材标准中含马兜铃酸类中药的讨论

对地方中药材标准中含马兜铃酸类中药

的讨论

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自1993年，比利时学者Vanhererghem首次报道，一些妇女因服用含马兜铃酸成分的减肥药，出现急性肾间质纤维化，最终导致肾衰之后，含有马兜铃酸(aristolochic acid，AA)的中药会引起马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)的问题一直都是人们关注的热点。为保障人体用药安全，防止AAN 的发生，许多国家对含有马兜铃酸的中药做出严格规定，但监管部门并未引起足够重视，该类药物的不规范使用依然存在。在一些地方中药材标准中，对含有马兜铃酸的中药，仍作为地方标准收录，此类药材在市场上流通存在安全隐患，对此应给予高度重视。

1 含有马兜铃酸的中药和制剂

马兜铃酸主要存在于马兜铃科马兜铃属植物和细辛属植物中，最常见的主要有马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、朱砂莲、寻骨风、细辛等;含有马兜铃酸的中药制剂主要有龙胆泻肝丸、妇科分清丸、排石颗粒、跌打丸、导赤丸、安阳精制膏、小儿金丹

片、冠心苏合丸、纯阳正气丸、十香返生丸、止嗽化痰丸等。这些中药和中药制剂中以关木通、广防己和龙胆泻肝丸引起马兜铃酸肾病的报道最多。

2 马兜铃酸的安全性

研究马兜铃酸又称马兜铃总酸，是硝基菲类有机酸类化合物，主要由马兜铃酸A、B、C、D、E及其衍生物组成。马兜铃酸药理作用广泛，有抗癌、抗感染、终止妊娠及增强细胞免疫等功能。随着对其认识的深入，马兜铃酸的安全性引起人们的广泛关注。

肾毒性

马兜铃酸对肾脏的损害主要表现在肾小管损伤或坏死，肾间质纤维化，且这种损害是不可逆的。张娜等研究含有不同剂量关木通的龙胆泻肝汤给药不同时间对大鼠肾功能和组织形态学的变化。结果发现，当关木通含量达到3 时，连续给小鼠灌胃12周，小鼠肾近曲小管上皮细胞会出现轻微的损害，当关木通含量达到6 时，连续给小鼠灌胃4周，就出现较明显的肾脏损伤，且损伤程度随给药时间的延长逐渐加重。对马兜铃酸肾毒性的实验研究表明，马兜铃酸的毒性主要作用在肾脏，会对肾小管和肾小球造成损伤，且毒性反应较强。用含有马兜铃酸的关木通水煎液给大鼠灌胃，可致肾微血管损伤，制造慢性马兜铃酸肾病

的模型。马兜铃酸不仅会造成肾脏的形态学变化，引起肾功能衰竭，还会引起心包肿胀，血液循环障碍和血红细胞的积累。此外，肾脏比心脏对马兜铃酸引起的损伤更敏感。

除动物实验之外，史文慧等总结了59例因服用含AA的中药而导致AAN的患者，有28例双侧肾功能均受到不同程度受损，50例出现双肾缩小，且严重受损，大小不一。刘金渊等报道1位山村医生因大量煎服关木通导致急性肾功能衰竭，最终死亡。

致癌性

长期服用含马兜铃酸的中药，除了导致马兜铃酸肾病之外，可并发多脏器肿瘤，其中泌尿系统肿瘤主要包括肾透明细胞癌、膀胱乳头状移行细胞癌;消化道肿瘤包括肝细胞癌、结肠腺癌、乳腺浸润性导管癌;复合性肿瘤包括膀胱癌合并肾盂癌、膀胱癌合并输尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌，并且以泌尿系肿瘤发病率最高。用含马兜铃酸的中药给大鼠给药，当剂量达到10 时，在肾脏会有19个microRNA(miRNA)出现显著失调，且大多数miRNAs与癌病变有关;而在肝脏，只有miR-34a(肿瘤抑制基因)会出现显著失调。这就说明马兜铃酸的致癌性也主要表现在肾脏。由于马兜铃酸肾毒性和致癌性的机制尚不明确，还在进一步研究，

至今并无有效的治疗方法和药物，这就提醒我们必须加强对含马兜铃酸类中药的安全管理，预防此类疾病的发生。

3 国内外对含马兜铃酸类中药的规定

1999年，英国药物安全委员会(CSM)建议立即禁止使用含有马兜铃酸的植物药，同时英国医药管理局(MCA)也提出了对含马兜铃的中草药在全英范围内进行暂时性禁用，随后又将其延续为无限期禁用。2000年，美国食品和药品管理局(FDA)主张禁止含有马兜铃酸成分的产品进入美国，列出了禁止进口的中草药和中成药清单，并于2001年宣布回收木通、马兜铃、防己等含有或可能含有马兜铃酸的植物药和中成药。随后，加拿大、马来西亚、西班牙等国家也禁止含马兜铃酸类中药的进口和销售。2002年，国际癌症研究中心(IARC)将含马兜铃酸的中草药列为一类致癌物。国家食品药品监督管理总局(CFDA)在2003年颁发了《关于取消关木通药用标准的通知》(国药监注[2003]121号)，取消了关木通的药用标准;在2004年颁布了《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知》(国药监注[2004]379号)，取消了广防己、青木香的药用标准。

可见，早在20世纪末，世界各国已经注意到马兜

铃酸类中药的安全性问题，并相继对此类药材做出严格规定，但在我国地方中药材标准中，此类药材并未引起足够重视。通过研究发现，这些药材中马兜铃酸的含量均很高。周跃华等对药材中马兜铃酸A的含量进行测定，结果4批冕宁防己中含有马兜铃酸A的含量为%~ %，3批淮通中含有马兜铃酸A的含量为%~ %，5批广元防己中含有马兜铃酸A的含量为%~ %，宜宾防己中含有马兜铃酸A的含量为%，2批苕叶细辛中含有马兜铃酸A的含量为%~ %，南坪细辛中含有马兜铃酸A的含量为%，湘细辛中含有马兜铃酸A的含量为%，山慈菇中含有马兜铃酸A 的含量为%。张萍等采用HPLC测定了杜衡和山慈菇中马兜铃酸A的含量，结果分别为%和%。药用部位不同，药材中马兜铃酸的含量也不同。宋双红等也采用HPLC测定了毛细辛根、茎、叶中马兜铃酸A的含量分别为μ、μ、μ。任华忠等测定了8种不同产地朱砂莲中马兜铃酸A的含量，结果均大于%。除此之外，本实验室也对细辛属植物苕叶细辛进行了研究，结果发现苕叶细辛药材和饮片中马兜铃酸的含量均很高，可达到%~ %。

细辛为马兜铃科马兜铃属植物，含有马兜铃酸，至今仍收载于《中国药典》2010年版中，并严格规定

马兜铃酸A的含量不得过%，以确保人们用药安全。但从以上综述的情况看，地方标准收载的药材中含有马兜铃酸A的含量均高于%，有的甚至高出几十到几百倍。其中冕宁防己、宜宾防己、广元防己、淮通、南坪细辛和朱砂莲在《四川省中药材标准》2010年版中已被取消药用资格，其他药材仍收载于各省现行的药材标准中，但均没有对其中的马兜铃酸含量做出规定，甚至并未提到药材中含有马兜铃酸。这就提示我们一些地方中药材标准过低，对含有AA的药材重视不够，这严重危害到人们的用药安全。

4 思考与讨论

马兜铃酸的危害让我们必须对地方中药材标准过低这个问题重视起来，它的不规范会对人们的生命安全造成很大威胁。针对这一现象，作者认为，在各地方中药材标准中，对于马兜铃酸含量高的药材，应该取消其药用标准，禁止在市场上流通，尽量找到可以替代其疗效的药材;对于马兜铃酸含量低的药材，不能仅用“用量不易过大”、“有毒”、“不宜久服”等这些含糊不清的语句来描述，要严格规定药材的药用部位，马兜铃酸的限量、用法和具体的用量。本研究仅对地方中药材标准中含有马兜铃酸的药材进行了讨论，含有其他毒性成分的药材是否也存在相同的问题，仍需