脑转移治疗的相关治疗进展
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脑转移治疗的相关治疗进展
背景
主要内容
初治脑转移的ALK抑制剂治疗
治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗
血脑屏障
血脑屏障耐药机制： 1、内皮细胞P糖蛋白等 MDR基因高表达，增加药 物排除 2、内皮细胞排列紧密， 药物无法通过
WM. Pardrigde. NeuroRx, 2005
>98%的小分子药 物无法有效通过血
脑屏障
靶向药物脑脊液通透率
细胞存活率 (%)
研究药物
吉非替尼1 厄洛替尼2 克唑替尼3
血浆浓度
3730nmol/L 980nmol/L 237nmol/L
脑脊液浓度
39.4nmol/L 19nmol/L 0.616nmol/L
脑/血比值
0.011 0.02 0.0026
120
100
80
60
40
A549 (KRAS G12S) H3255 (EGFR L858R)
ALK阳性NSCLC易发生脑转移
Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 90–97
背景
主要内容
初治脑转移的ALK抑制剂治疗
治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗
回顾性分析PROFILE1005/PROFILE1007
目的：回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK+脑转移 患者经过克唑替尼治疗的疗效
<0.001
克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险
总ORR
基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移
克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病客观缓解率
颅内TTP
总体ITT人群
基线无脑转移
既往脑转移治疗后
Solomon, B. J., et al. (2016). "Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014." J Clin Oncol.
首发失败部位
Solomon, B. J., et al. (2016). "Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014." J Clin Oncol.
✓ 次要终点 – ORR – OS – 安全性 – 患者生活质量报告 (EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)
疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c
aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘s Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit b分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核
全身 中位缓解持续时间b（范围）a，周 颅内
全身
b
c
疗效
未治疗脑转移
（n=109)
n
结果
109
56(46-66)
109
63(54-72)
曾治疗脑转移
（n=166)
n
结果
166
62(54-70)
166
65(57-72)
无脑转移
（n=613)
n
结果
NA
613
71(68-75)
109
7(3-14)
166
7(4-12)
背景
NA
22
18(5-40)
18
33(13-59)
NA
109
53(43-63)
166
46(39-54)
613
55(51-59)
8
6.0(4.9-12.4)
12
6.4(5.9-17.7)
NA
58
6.1(2.0-31.4)
77
6.1(3.1-35.3)
336 6.1(3.0-49.1)
Байду номын сангаас
8
26(6.1-59.3)
12
NR(6.0-59.9)
NA
58
48(5.3-55.0)
77
56(4.4-95.3)
336
49.0(4.196.1)
PROFILE 1014
研究时间：2011-01 – 2013-07
主要入组标准
✓ FISH法测定ALK阳性a
✓ 局部晚期，复发或转移 性非鳞NSCLC
✓ 无既往系统性治疗的晚 期患者
研究终点：治疗12周颅内和全身的疾病控制率，PFS等
1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533); 2. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–2394.
12周疾病控制率，%（95%CI） 颅内 全身 客观缓解率，%（95%CI） 颅内 脑转移目标病灶 全身 中位至肿瘤缓解期（范围）a，周 颅内
20
HCC827 (EGFR delE746_A750)
H3122 (EML4-ALK E13A20)
0
DMSO 0.001 0.01 0.1
1
10
克唑替尼 (μM)
克唑替尼 IC50值： 240nmol/L
1. Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted Oncology. 2014 ；3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.
✓ ECOG PS 0−2
✓ 病灶可测量
✓ 经治疗稳定的脑转移患 者可入组
随 机 分 组b
N=343
克唑替尼 250 mg BID PO,
连续用药 (N=172)
培美曲塞 500 mg/m2
+ 顺铂 75 mg/m2 或卡铂
AUC 5–6 q3w, ≤ 6个周期
(N=171)
研究终点
✓ 主要终点 – PFS (RECIST v1.1, IRR审核)
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
总PFS
基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移
HR (95% CI)
Pc
0.45 (0.35–0.60)
<0.001
0.4 (0.23–0.69)
<0.001
0.51 (0.38–0.69)
背景
主要内容
初治脑转移的ALK抑制剂治疗
治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗
血脑屏障
血脑屏障耐药机制： 1、内皮细胞P糖蛋白等 MDR基因高表达，增加药 物排除 2、内皮细胞排列紧密， 药物无法通过
WM. Pardrigde. NeuroRx, 2005
>98%的小分子药 物无法有效通过血
脑屏障
靶向药物脑脊液通透率
细胞存活率 (%)
研究药物
吉非替尼1 厄洛替尼2 克唑替尼3
血浆浓度
3730nmol/L 980nmol/L 237nmol/L
脑脊液浓度
39.4nmol/L 19nmol/L 0.616nmol/L
脑/血比值
0.011 0.02 0.0026
120
100
80
60
40
A549 (KRAS G12S) H3255 (EGFR L858R)
ALK阳性NSCLC易发生脑转移
Ping Yang,et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 90–97
背景
主要内容
初治脑转移的ALK抑制剂治疗
治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗
回顾性分析PROFILE1005/PROFILE1007
目的：回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK+脑转移 患者经过克唑替尼治疗的疗效
<0.001
克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险
总ORR
基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移
克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病客观缓解率
颅内TTP
总体ITT人群
基线无脑转移
既往脑转移治疗后
Solomon, B. J., et al. (2016). "Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014." J Clin Oncol.
首发失败部位
Solomon, B. J., et al. (2016). "Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014." J Clin Oncol.
✓ 次要终点 – ORR – OS – 安全性 – 患者生活质量报告 (EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D)
疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c
aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘s Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit b分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核
全身 中位缓解持续时间b（范围）a，周 颅内
全身
b
c
疗效
未治疗脑转移
（n=109)
n
结果
109
56(46-66)
109
63(54-72)
曾治疗脑转移
（n=166)
n
结果
166
62(54-70)
166
65(57-72)
无脑转移
（n=613)
n
结果
NA
613
71(68-75)
109
7(3-14)
166
7(4-12)
背景
NA
22
18(5-40)
18
33(13-59)
NA
109
53(43-63)
166
46(39-54)
613
55(51-59)
8
6.0(4.9-12.4)
12
6.4(5.9-17.7)
NA
58
6.1(2.0-31.4)
77
6.1(3.1-35.3)
336 6.1(3.0-49.1)
Байду номын сангаас
8
26(6.1-59.3)
12
NR(6.0-59.9)
NA
58
48(5.3-55.0)
77
56(4.4-95.3)
336
49.0(4.196.1)
PROFILE 1014
研究时间：2011-01 – 2013-07
主要入组标准
✓ FISH法测定ALK阳性a
✓ 局部晚期，复发或转移 性非鳞NSCLC
✓ 无既往系统性治疗的晚 期患者
研究终点：治疗12周颅内和全身的疾病控制率，PFS等
1. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.) (abstr. 7533); 2. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385–2394.
12周疾病控制率，%（95%CI） 颅内 全身 客观缓解率，%（95%CI） 颅内 脑转移目标病灶 全身 中位至肿瘤缓解期（范围）a，周 颅内
20
HCC827 (EGFR delE746_A750)
H3122 (EML4-ALK E13A20)
0
DMSO 0.001 0.01 0.1
1
10
克唑替尼 (μM)
克唑替尼 IC50值： 240nmol/L
1. Jackman DM, et al. J Clin Oncol 2006;. 2. Yang H. Targeted Oncology. 2014 ；3. Costa DB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:e443-5.
✓ ECOG PS 0−2
✓ 病灶可测量
✓ 经治疗稳定的脑转移患 者可入组
随 机 分 组b
N=343
克唑替尼 250 mg BID PO,
连续用药 (N=172)
培美曲塞 500 mg/m2
+ 顺铂 75 mg/m2 或卡铂
AUC 5–6 q3w, ≤ 6个周期
(N=171)
研究终点
✓ 主要终点 – PFS (RECIST v1.1, IRR审核)
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
总PFS
基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移
HR (95% CI)
Pc
0.45 (0.35–0.60)
<0.001
0.4 (0.23–0.69)
<0.001
0.51 (0.38–0.69)