第六章疾病对临床用药的影响

三、疾病引起受体后效应机制的变化
●受体后效应：是指药物作用于受体后，经一 连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变 化。 ●强心苷作用机制: 与心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通 过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。
●病理因素可损害强心苷受体后效应机制。
第五章 疾病对临床用药的影响
学习要求
掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄 影响 ②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；

③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。
熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。
了解：疾病引起受体后效应机制的变化。
影响药物效应的因素
药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、 次数和疗程、药物相互作用
不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损 程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：
第三节 疾病状态下的临床用药原则
一、肝脏疾病时用药注意
1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏的 药物（表8-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物； 2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延 长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）; 3、禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物
一、疾病引起受体数目变化


（一）高血压病 长期内源性儿茶酚胺↑→β受体下调→ 对β-受 体阻断剂敏感性↑
●

血浆肾素水平↑→AT1受体下调→ 对AT1受体 拮抗剂敏感性↑
●

注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性 配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。
一、疾病引起受体数目变化

（二）支气管哮喘 1、哮喘病人支气管平滑肌上β-R数目及功 能↓，而α-R功能↑。因此β-R激动剂与α-R 受体拮抗剂合用疗效良好。 2、支气管哮喘患者久用β-R激动剂→β-R 下调→耐受性。 注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应 用β-R激动剂。
X0、τ、K 分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常 数（K 可由文献查到） Xr、τr 、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消 除速率常数， Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐 清除率并按公式推算： Kr = K’ + α ·CLcr α为比例常数, CLcr为内源性肌酐清除率, K’为肾外清除 速率常数, α和K’均可由表查到(肾功减退患者剂量调 整表)。


二、疾病引起机体敏感性变化

（一）肝脏疾病
对中枢抑制药敏感性↑。
肝性脑病的患者，应用氯丙嗪和地西泮时会产生 木僵和脑电波减慢，故亦选用奥沙西泮和劳拉西泮
二、疾病引起机体敏感性变化

（二）肾脏疾病（肾功衰竭） 1、血容量↓→机体对抗高血压药敏感性↑。
2、血脑屏障通透性↑→机体对中枢抑制药敏感性↑;
一、疾病对药物吸收的影响
1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓\↑
胃排空减慢：创伤\手术后、抑郁症、帕金森病等 胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等 肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量↓\↑
2、改变小肠对药物的吸收功能
3、改变胃肠道分泌功能
胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓ 胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑, 弱碱性药吸收量↑


肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化
普萘洛尔血浆浓度 （g/L）
肝硬化
正常
h
三、疾病对药物生物转化的影响
2、肾脏疾病(肾功不全)的影响

1、肾脏活性改变→多种药物代谢受影响： 氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓ 还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、D3羟 化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓ 2、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维 诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。
4、肾血流量减少
四、疾病对药物排泄的影响
5、肝脏疾病的影响

肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能 力↓→药物经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉 素、利福平等。
●
胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功 能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可 从胆汁排泄一部分。
第二节 疾病对药效学的影响
一、疾病引起受体数目变化 二、疾病引起机体敏感性变化 三、疾病引起受体后效应机制变化
（一）肾脏疾病的影响 1、肾小球滤过率改变

急性肾炎\严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药 物排泄↓→血浓↑→药效↑
●

肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→ 经肾小球滤过↑
●

肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可 滤出
（一）肾脏疾病对药物排泄的影响
2、肾小管分泌功能改变

肾功不全→肾小管分泌功能↓→弱酸\弱碱性 药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效\毒性↑
二、肾脏疾病时用药注意
1、尽可能选用肾毒性较低或无肾毒性的药物 2、选用：在低浓度即可生效或毒副反应易辨认的药 物。 3、评估患者的肾功能，调整给药方案：减少剂量， 延长给药间隔。
肾功能减退时给药方案的调整-补充
●
肾功能↓时，主要调整给药间隔时间或维持量，一般不 调整负荷量。调整方案公式： Xr = X0 ·Kr / K， τr = τ ·Kr / K

三、疾病对药物生物转化的影响

3、呼吸系统疾病 各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；
慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；
急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量 ↓→多种药物代谢减慢。 心力衰竭 →肝、肾血流量↓→药物消除减慢 甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢

四、疾病对药物排泄的影响
3、凝血机制改变→机体对抗凝血药敏感性↑；如阿 司匹林
二、疾病引起机体敏感性变化


（三）心脏疾病 1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化： 如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药 2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别 敏感，用药必须谨慎！ 3、窦房结功能低下时，对地高辛、β阻滞剂、 维拉帕米、地尔硫唑等敏感性↑，应禁用！
一、疾病对药物吸收的影响
4、慢性肝功不全、肾功衰竭等疾病
低蛋白血症→血中游离药物浓度↑
5、全心百度文库竭
心力衰竭→胃肠血流量↓
6、营养不良、恶性贫血患者
7、注射部位的血流量
二、疾病对药物分布的影响
（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量 ↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓 度↑→分布容积增大。 （二）疾病改变体液pH值
●

肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性 药物的排泌。
●

注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发
挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。
（一）肾脏疾病对药物排泄的影响
3、肾小管重吸收功能改变
●肾小管性酸中毒： 尿液pH↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑ ●低钾碱血症： 尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑
炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆 蛋白的结合率 及药物解离改变。
三、疾病对药物代谢的影响
1、肝脏 2、肾脏 3、呼吸系统
三、疾病对药物代谢的影响


1、肝脏疾病的影响
一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正 比。 肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总 数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致： ①多数药物生物转化↓, t1/2↑→药效↑/毒性↑ ②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松 ③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、 普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等
思考题
1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。 2、疾病对受体数目和受体敏感性的影响。
3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。
4、长期应用β阻断剂能否突然停药? 为什么？ 5、肝脏疾病和肾脏疾病时应如何调整给药方案？
机体方面：生理因素（年龄、性别等）、
遗传因素、心理因素、病理因素、 机体对药物反应性等。

疾病→病理生理变化→药动学、药效学变化→疗效、 不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量\间隔\ 途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。
第一节 疾病对药动学的影响

一、疾病对药物吸收的影响 二、疾病对药物分布的影响 三、疾病对药物代谢的影响 四、疾病对药物排泄的影响