最新从基因多态性到脂肪酸代谢PPT课件
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影响因素
β3-AR基因分布特征
0.20 0.18 等 0.16 位 0.14 频 0.12 率 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00
美国
芬兰
中国
汉族人群β3-AR基因Arg64多态等位频率明显高于白种 人
β3-AR与T2DM和肥胖关系
2型糖尿病β3-AR基因Arg64变异携带者 胰岛素抵抗状态更明显，体重指数更大，特别是腹型肥胖明显
血 20
清 瘦
15
素 10
5
0
* **
肥胖组 非肥胖组
血管并发症（+） 血管并发症（-）
2型糖尿病患者有血管并发症者血清瘦素水平 显著高于无血管并发症组者
饮食运动干预对胰岛素瘦素抵抗的影响
N=216例
单纯性肥胖患者饮食控制加适当运动可有效降 低体重和腰围，改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗
重组瘦素治疗对糖尿病大鼠的影响
ß3-AR基因多态性 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
PCR—RFLP法 检测基因型，分析
等位基因频率
ELISA法检测 脂肪因子水平
统计分析ß3-AR基因型与肥胖，糖尿病 及血管并发症的关系，并探讨临床相关
β3-AR基因Arg64变异携带者更易发生糖尿病肾病
小结一
β3-AR基因多态性与肥胖、尤其是腹型肥胖以及 胰岛素抵抗相关，可能促进肥胖和2型糖尿病的发 生和发展
β3肾上腺素能受体是潜在的抗肥胖症和抗糖尿病 的理想靶点。
问题二
瘦素 与糖尿病肥胖的关系如何
瘦素
近10余年最重要的脂肪因子之一
瘦素
骨骼肌: 葡萄糖摄取
问题一
β3肾上腺素能受体 在糖尿病肥胖中的作用如何
β3肾上腺素能受体（β3-AR）
Β3肾上腺素能受体是肾上腺素能受体家族中的一员
主要分布于脂肪组织, 在机体能量和脂肪恒定调控中起重要作用
Β3-AR
棕色脂肪 非颤栗产热作用
Β3肾上腺素能受体活性的降低
白色脂肪 促进脂肪分解
糖尿病肥胖的发生
ß3-AR基因突变是否与糖尿病肥胖的发生相关
从基因多态性到脂肪酸代谢
肥胖在全球的流行
截止到2008年, 全球成人中 14.6亿超重(BMI >25 kg/m2) 5.02亿肥胖(BMI>30 kg/m2)
约1.70亿儿童(<18 岁)超重或肥胖
Finucane MM, et al. Lancet 2011; 377: 557–67. Mendez MA, et al. Am J Clin Nutr 2005; 81: 714–21.
ELISA法检测 血清瘦素水平
统计分析血清瘦素水 平与肥胖，糖尿病及血管并发症的 关系，并探讨临床相关影响因素
给予重组瘦素
血糖血脂等代谢 指标，胰岛素等激
素水平
瘦素与T2DM和肥胖的关系
多元逐步回归分析
体脂含量越高，腰围越大，胰岛素水平越高， 瘦素水平越高。
血清瘦素水平与DM血管并发症的关系
25
FABP4： 脂肪酸结合蛋白4 DGAT： 二酯酰甘油酰基转移酶 CPT1： 肉毒碱棕榈酰转移酶
细胞内脂质沉积 肥胖及糖尿病
CPT-1 氧化
脂肪酸代谢调控的关键酶
研究思路
临床研究
在人群水平上，探讨 ß3-AR基因型及脂肪 因子水平在汉族人群 肥胖、糖尿病及血管 并发症中的作用与影 响因素并进行干预研 究
动物研究 在动物模型水平，探 讨重组瘦素对糖尿病 大鼠的糖脂代谢及胰 岛素抵抗的影响
组织及细胞研究
利用人体脂肪组织及 脂质沉积的细胞模型， 对异常脂质沉积的机 制及干预进行探讨
84.3 15.7
DM组
180 123（0.683） 53（0.295） 4（0.022） 83.1 16.9
DMN组 50 39（0.780） 10（0.200） 1（0.020） 88.0 12.0
DN组
52 26（0.500） 24（0.462） 2（0.038） 73.1 26.9 ▲ ▲
DR组
47 37（0.787） 9（0.192） 1（0.021） 88.3 11.7
DPN组
31 21（0.677） 10（0.323） 0
83.9 16.1
DMN：糖尿病无血管并发症；DN：糖尿病肾病；DR：糖尿病视网膜病变；DPN：糖尿病神经病 变 ▲ DN组与Normal组比较， ▲ DN组与DMN组比较，P<0.05
患病率 （%）
中国肥胖患病率
——2002年全国居民营养与健康状况调查
WHO标准
武阳丰等；中华预防医学杂志2005年9 月第39卷第5 期
中国人肥胖及糖尿病特点
苹果型
腹型肥胖为主
相同BMI,内脏脂肪含量更多
易并发2型糖尿病及心脑血管病
目前糖wk.baidu.com病肥胖研究领域两大重要靶点
β3-AR和瘦素等脂肪因子
异位脂质沉积在糖尿病肥胖的发生发展中起关键作用
高游离脂肪酸作为脂肪代谢的枢纽是其中的始动因素，然而当游离脂 肪酸浓度过高时，过量的游离脂肪酸导致脂肪酸代谢紊乱，异位脂质 沉积发生。
游离脂肪酸代谢与细胞内脂质沉积
过量游离脂肪酸
细胞膜
甘油二酯 DG AT
游离脂肪酸摄取
FAB
P4
酰基辅酶A
FA
甘油三酯合成
肥胖患者β3-AR基因Arg64等位基因频率较体重正常者明显升高 21.54 VS 11.26
β3-AR与血管并发症的关系
组别
例数
基因型(%)
等位基因频率(%)
Trp64/Trp64 Trp64/Arg64 Trp64/Arg64
Trp64 Arg64
Normal 组 54 37（0.685） 17（0.315） 0
脂肪： 脂解作用
抑制食欲
增加能量消耗
影响脂肪合成
脂肪和体重调节
Β细胞: 胰岛素分泌
调节摄食
肝脏: 肝糖输出
胃: 调节胃排空
瘦素 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用及干预研究
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
饮食运动干预
大鼠糖尿病模型
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
瘦素可影响STZ大鼠的血糖, 摄食，体重及胰岛素敏感性
小结二
➢瘦素抵抗参与肥胖,2型糖尿病及其并 发症的发生和发展，与胰岛素抵抗相 互关联
➢改善瘦素抵抗必将为肥胖症和糖尿病 的治疗提供新的手段和新思路,具有广 阔的前景。
问题三
脂质沉积的分子机制如何 游离脂肪酸代谢在其中作用如
何
细胞内脂质沉积与肥胖
β3-AR基因分布特征
0.20 0.18 等 0.16 位 0.14 频 0.12 率 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00
美国
芬兰
中国
汉族人群β3-AR基因Arg64多态等位频率明显高于白种 人
β3-AR与T2DM和肥胖关系
2型糖尿病β3-AR基因Arg64变异携带者 胰岛素抵抗状态更明显，体重指数更大，特别是腹型肥胖明显
血 20
清 瘦
15
素 10
5
0
* **
肥胖组 非肥胖组
血管并发症（+） 血管并发症（-）
2型糖尿病患者有血管并发症者血清瘦素水平 显著高于无血管并发症组者
饮食运动干预对胰岛素瘦素抵抗的影响
N=216例
单纯性肥胖患者饮食控制加适当运动可有效降 低体重和腰围，改善胰岛素抵抗及瘦素抵抗
重组瘦素治疗对糖尿病大鼠的影响
ß3-AR基因多态性 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
PCR—RFLP法 检测基因型，分析
等位基因频率
ELISA法检测 脂肪因子水平
统计分析ß3-AR基因型与肥胖，糖尿病 及血管并发症的关系，并探讨临床相关
β3-AR基因Arg64变异携带者更易发生糖尿病肾病
小结一
β3-AR基因多态性与肥胖、尤其是腹型肥胖以及 胰岛素抵抗相关，可能促进肥胖和2型糖尿病的发 生和发展
β3肾上腺素能受体是潜在的抗肥胖症和抗糖尿病 的理想靶点。
问题二
瘦素 与糖尿病肥胖的关系如何
瘦素
近10余年最重要的脂肪因子之一
瘦素
骨骼肌: 葡萄糖摄取
问题一
β3肾上腺素能受体 在糖尿病肥胖中的作用如何
β3肾上腺素能受体（β3-AR）
Β3肾上腺素能受体是肾上腺素能受体家族中的一员
主要分布于脂肪组织, 在机体能量和脂肪恒定调控中起重要作用
Β3-AR
棕色脂肪 非颤栗产热作用
Β3肾上腺素能受体活性的降低
白色脂肪 促进脂肪分解
糖尿病肥胖的发生
ß3-AR基因突变是否与糖尿病肥胖的发生相关
从基因多态性到脂肪酸代谢
肥胖在全球的流行
截止到2008年, 全球成人中 14.6亿超重(BMI >25 kg/m2) 5.02亿肥胖(BMI>30 kg/m2)
约1.70亿儿童(<18 岁)超重或肥胖
Finucane MM, et al. Lancet 2011; 377: 557–67. Mendez MA, et al. Am J Clin Nutr 2005; 81: 714–21.
ELISA法检测 血清瘦素水平
统计分析血清瘦素水 平与肥胖，糖尿病及血管并发症的 关系，并探讨临床相关影响因素
给予重组瘦素
血糖血脂等代谢 指标，胰岛素等激
素水平
瘦素与T2DM和肥胖的关系
多元逐步回归分析
体脂含量越高，腰围越大，胰岛素水平越高， 瘦素水平越高。
血清瘦素水平与DM血管并发症的关系
25
FABP4： 脂肪酸结合蛋白4 DGAT： 二酯酰甘油酰基转移酶 CPT1： 肉毒碱棕榈酰转移酶
细胞内脂质沉积 肥胖及糖尿病
CPT-1 氧化
脂肪酸代谢调控的关键酶
研究思路
临床研究
在人群水平上，探讨 ß3-AR基因型及脂肪 因子水平在汉族人群 肥胖、糖尿病及血管 并发症中的作用与影 响因素并进行干预研 究
动物研究 在动物模型水平，探 讨重组瘦素对糖尿病 大鼠的糖脂代谢及胰 岛素抵抗的影响
组织及细胞研究
利用人体脂肪组织及 脂质沉积的细胞模型， 对异常脂质沉积的机 制及干预进行探讨
84.3 15.7
DM组
180 123（0.683） 53（0.295） 4（0.022） 83.1 16.9
DMN组 50 39（0.780） 10（0.200） 1（0.020） 88.0 12.0
DN组
52 26（0.500） 24（0.462） 2（0.038） 73.1 26.9 ▲ ▲
DR组
47 37（0.787） 9（0.192） 1（0.021） 88.3 11.7
DPN组
31 21（0.677） 10（0.323） 0
83.9 16.1
DMN：糖尿病无血管并发症；DN：糖尿病肾病；DR：糖尿病视网膜病变；DPN：糖尿病神经病 变 ▲ DN组与Normal组比较， ▲ DN组与DMN组比较，P<0.05
患病率 （%）
中国肥胖患病率
——2002年全国居民营养与健康状况调查
WHO标准
武阳丰等；中华预防医学杂志2005年9 月第39卷第5 期
中国人肥胖及糖尿病特点
苹果型
腹型肥胖为主
相同BMI,内脏脂肪含量更多
易并发2型糖尿病及心脑血管病
目前糖wk.baidu.com病肥胖研究领域两大重要靶点
β3-AR和瘦素等脂肪因子
异位脂质沉积在糖尿病肥胖的发生发展中起关键作用
高游离脂肪酸作为脂肪代谢的枢纽是其中的始动因素，然而当游离脂 肪酸浓度过高时，过量的游离脂肪酸导致脂肪酸代谢紊乱，异位脂质 沉积发生。
游离脂肪酸代谢与细胞内脂质沉积
过量游离脂肪酸
细胞膜
甘油二酯 DG AT
游离脂肪酸摄取
FAB
P4
酰基辅酶A
FA
甘油三酯合成
肥胖患者β3-AR基因Arg64等位基因频率较体重正常者明显升高 21.54 VS 11.26
β3-AR与血管并发症的关系
组别
例数
基因型(%)
等位基因频率(%)
Trp64/Trp64 Trp64/Arg64 Trp64/Arg64
Trp64 Arg64
Normal 组 54 37（0.685） 17（0.315） 0
脂肪： 脂解作用
抑制食欲
增加能量消耗
影响脂肪合成
脂肪和体重调节
Β细胞: 胰岛素分泌
调节摄食
肝脏: 肝糖输出
胃: 调节胃排空
瘦素 在肥胖、糖尿病及血管并发症中的作用及干预研究
肥胖及非肥胖的 糖尿病和对照人群
饮食运动干预
大鼠糖尿病模型
体重指数，腰围 腰臀比，体脂分析
血糖血脂 糖化血红蛋白
胰岛素， 计算HOMA指数等
瘦素可影响STZ大鼠的血糖, 摄食，体重及胰岛素敏感性
小结二
➢瘦素抵抗参与肥胖,2型糖尿病及其并 发症的发生和发展，与胰岛素抵抗相 互关联
➢改善瘦素抵抗必将为肥胖症和糖尿病 的治疗提供新的手段和新思路,具有广 阔的前景。
问题三
脂质沉积的分子机制如何 游离脂肪酸代谢在其中作用如
何
细胞内脂质沉积与肥胖