天然药物的研究与开发

其中，利用对酶、受体或体内生物活性物质的抑制 或促进作用，以及利用基因调控影响进行的活性测试 方法因为简便易行又可定量，更是受到青睐，得到越 来越广泛的应用。
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但是有时这种体外活性测试方法所得结果与药 物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应予以 注意。 2．确保供试材料具有活性
这是追踪分离活性化合物的前提。 为确保活性成分分离工作在可靠的基础上进行， 对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外 进行测试加以确认。
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（三）血清药化学和血清药理学 天然药物中尽管含有很多化学成分，通常只有吸
收入血液中才能发挥药效。吸收入血的成分属于少数， 如果只研究吸收到血液中的成分（血清药化学）及药 理作用（血清药理学）可大大降低成本。
但此法可靠性相对较差，此法不太常用。
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（四）生物活性成分研究应注意的问题 1．关键在于选择、建立先进的生物活性测试方法
如：青蒿素
开发为新药
青蒿素甲醚
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（二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究
① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构
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急性毒性试验 长期毒性试验
⑤ 动物试验 特殊毒性试验
（致畸、致癌、致突变）
药代动力学试验
.Leabharlann Baidu
处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 ⑥ 制剂工业化研究 原料及制剂稳定性研究
立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测 试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有 效成分。
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中药或天然药物名称
生理活性
活性筛选体系
目标活性物质
乌头 (Aconitum spp.)
强心、利尿 兴奋、镇痛
Yagi-Hartung法 （离体蛙心）
去甲基乌药碱 （Higenamine)
乌头碱类
又如：人参
人参茎叶
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3.在不明确有效成分的基础上：
临床疗效明确的经典方 经验方
经药效学研究复方中药
开发为新药
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4.
有效部位 有效成分
在基本搞清基础上 将有效部位开发为新药
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如：地奥心血康、银杏叶制剂等。 特点：药品的均一性较易控制，临床疗效稳
定、质量易于得到保证等。
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5. 通过天然药物的研究 中药中有效成分的研究 生物活性成分的研究 发现有药用价值的单体
选择确定作为开发对象的目标化合物
创新药物源 头研究阶段
工业化探讨（大量制备）
化药 理
生
(GLP)
药效药理 一般药理 药物动态
致畸 特 致癌 殊 致瘾 毒 生殖毒性
吸收排泄 性 急性毒性
代谢
毒
亚急性毒性 慢性毒性
作用机理 性
理化学性质、
制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法
试验规格
工业制备方 法探讨 合成
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本方法的优点是： ①活性低或含量少的化合物不至于丢失； ②增加了检出新化合物的机会； ③可能分离得到不同作用机制的化合物。
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3.在众多生物活性中力求找出最本质的作用 天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶
点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。 研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建
第十一章 天然药物的研究与开发
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本章主要内容
一、天然药物的研究开发程序 二、天然药物中生物活性成分
的研究方法
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天然药物的研究开发程序
一、天然药物或中药的研发途径
（一）从天然药物或中药中开发新的主要形式
1. 通过文献资料 民间用药的调研
通过药理学的筛选研究
发现具有药效的矿物及微生物 发现具有药效的动植物
提取精制 发酵
. 制剂化探讨
上市销售（GSP)
申请生产许可(GMP)
杂志公开发表 接受公众检验
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）
II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）
申请临床试验(GCP）
临床试验用样品
二、天然药物中生物活性成分的研究方法
从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能 否从天然药物或中药中分离得到有药用价值的活性 化合物。
大黄（Rheum coreanum及R. palmatum的杂交种）
健胃、缓泻
致泻活性(小鼠)
番泻苷 (sennoside)
茵陈蒿
利胆、抗炎
(Artemisia capillaris)
胆汁分泌促进作 用
茵陈色原酮
(capillarisin) 等
贝(日本产)
口渴、视力减退、 atropine定量法
天然活性化合物的追踪分离能否取得成功，关 键在于有无好的生物活性测试体系。试验模型可以有 整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生 物活性物质等。
采用整体动物进行的试验与人比较相近，但是实 验费时费钱，现象复杂，加以动物个体差异及病理模 型难于建立等因素，给分离过程活性筛选带来难度。
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目前在实际工作中多采用的是那些灵敏、简便、 可用于微量样品的体外活性测试方法。
生物利用度或溶出度试验
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资源调查研究
⑦ 原料保障 供应研究
栽培研究 组织培养
人工合成
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2、临床试验研究 ① Ⅰ期临床试验 ② Ⅱ期临床试验 ③ 申请新药证书及生产批文号
3、试生产阶段 ★ Ⅲ期临床试验（安全性考察）
4、正式生产
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现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
4.根据理化性质或波普数据确定单体化合 物的结构。
5.对有药用价值的化合物进行结构修饰或 构效关系的研究，进而将其开发成新药。
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(二)天然药物或中药中前体活性成分的研究 动植物中的化学成分本身无生物活性，但经体
内代谢后的产物具有很强的生物活性，称为前体活性 成分。
对这类成分的研究常采用体内代谢的方法进行。
将其开发为新药
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2. 已知某种成分
已知某类成分
具有药用价值
根据动植物的亲缘关系
寻找含有这种成分的动植物
将其开发为新药
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这种形式可以解决贵重药材资源不足的问题， 从而寻找替代资源。
如：黄连、黄柏均含有黄连素，具有抗菌消炎作 用，临床疗效良好，但因黄连、黄柏资源有限， 故限制黄连素的使用。
根据亲缘关系发现三颗针中也含有黄连素， 进而将三颗针开发成一个新药。
中药有千年用药历史,对某些疾病有独特疗效,临 床基础雄厚,其中化学成分和和种类多，结构新颖， 是创新药物及其先导化合物的重要来源。
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(一)天然药物或中药中原生生物活性成分的研究 1.确定测试模型或指标，进行体内或体外试验。 2.按化学成分的性质将其粗分为不同部分，确定
活性部位。
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3.采用色谱或其他方法对活性部位分离得 到活性成分。