血脂异常调脂治疗中的举例分析及其合理用药

中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院顼志敏
一、举例1
患者，男，61岁，阵发性胸痛1年，持续1小时。

平时在上坡及快走时诱发，休息3-5分钟后好转，ECG正常，平板运动试验阳性（＋）。

1小时前，患者胸痛持续1小时不缓解，吸烟史30年。

冠心病家族史。

无出血倾向史。

入院查体：血压138/90 mmHg，HR 88 bpm,心、肺（--）。

ECG示：V1-V4 ST段弓背向上抬高。

急查血（距胸痛2小时）：TC 4.8 mmol/L(186mg/dL), TG 2.6 mmol/L(230mg/dL), HDL-C 1.0mmol/L (39mg/dL), LDL-C 2.9mmol/L (112mg/dL),
ALT、CK-MB、TnI、Cr均正常。

诊断：冠心病：急性心肌梗死（前壁），血脂异常（混合型），极高危患者（ACS,吸烟，男，61岁）。

治疗：（1）再灌注：LAD堵塞PCI, 支架1枚；（2）阿司匹林300 mg Qd，氯吡格雷300 mg St, 次日后75 mg Qd，卡托普利12.5 mg Bid, 倍他洛克25 mg Bid, 阿托伐他汀40 mg Qn，消心痛15 mg Tid。

1周时，无不适感觉, 血压110/70 mmHg，HR 60 bpm，ECG:V1-V4 QR，T倒置，血LDL-C 70 mg/dL (1.8mmol/L)，TG140 mg/dL (1.58mmol/L)，出院。

6周时，无不适感觉,血压120/70 mmHg，HR 64 bpm,ECG:V1-V4 QR，T倒置变浅。

血LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L), TG150 mg/dL (1.7mmol/L), HDL-C45 ，mg/dL (1.16mmol/L)。

继前治疗，定期复查。

6月时，有时心悸, 血压120/70 mmHg，HR 74 bpm，ECG:V1-V4 QR，T倒置变浅，Holter无心律失常，平板运动（-）血LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L)，继前治疗，其中倍他乐克50 mg Bid, 定期复查,长期坚持上述ABCDE二级预防方案。

分析：（1）因该患者为老年男性、AMI（前壁），血脂异常（混合型），极高危患者，故调脂目标:血LDL-C应<70mg/dL(1.8mmol/L) 。

（2）尽早开始用药，不要等血脂结果，AMI在发病24hr内或待4周后血脂结果才可信。

（3）他汀类是"ABCDE" 二级预防的重要药物，入院时应立即启用。

越高危病人，越应强化治疗。

（4）他汀类调脂，首先LDL-C达标，其次使非HDL-C(TG,HDL-C)全面达标。

阿托伐他汀既降LDL-C、又降TG, 40mg Qn可使LDL-C 降50%以上。

（5）他汀类调脂可使心脑血管病事件减少1/3。

其机理：降脂和降脂外作用（抗炎、抗栓、稳定粥样硬化斑块）。

（6）他汀类不良反应：肝酶增高及肌病，每3-6月复查GPT、CK及血脂。

（7）调脂幅度较大的他汀类：阿托伐他汀10-40mg Qn、
辛伐他汀20-40mg Qn；刚上市：罗苏伐他汀5-20mg Qn，匹伐他汀2-4 mg Qn。

（8）他汀类+胆固醇吸收抑制剂（依则麦布），调脂幅度较大。

二、举例2
患者女性，58岁多饮多尿半年。

体检：BP 140/87mmHg、HR 70次/分，腰围 85cm ，BMI 25.3kg/m2，空腹血糖8.3mmol/L，餐后2小时血糖13.2 mmol/L，HbA1c 8.0%；血脂：血LDL-C 130mg/dL (3.4mmol/L), TG190 mg/dL (2.15mmol/L), HDL-C 40 mg/dL (1.03mmol/L)。

诊断：糖尿病2型(冠心病等危征)，代谢综合征，高危患者。

治疗：阿司匹林100 mg Qd，辛伐他汀20 mg Qn，替米沙坦80 mg Qd，
阿卡波糖50 mg Tid，二甲双胍0.25 Tid。

配合改善生活方式。

4周后，血压126/80 mmHg ，HR 72次/分，腰围 82cm ，BMI 23.3kg/m2，空腹血糖5.8mmol/L，餐后2小时血糖 7.2mmol/L；血脂：血LDL-C 95mg/dL (2.46mmol/L), TG140 mg/dL (1. 58mmol/L), HDL-C50 mg/dL (1.29 mmol / L)。

分析：（1）因该患者为高危病人，故用他汀类调脂，首先使LDL-C达标（<2.6 mmol/L），其次使TG （<1.7 mmol/L）和HDL-C （>1.29 mmol/L）全面达标。

（2）口服降糖药，并改善生活方式，使血糖达标(<6.1 mmol/L)。

（3）替米沙坦80 mg Qd，既使血压达标，又改善胰岛素敏感性等。

（4）糖尿病患者，降压、降脂比降糖更重要。

（5）合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。

（6）调脂治疗达标的同时，还应使血压、血糖、体重、血凝状态等指标也达到理想水平。

三、举例3
患者男性 76岁高血压30年，最高BP 190/116 mmHg, 吸烟40年、已戒烟10年, 正服"复降片"2片Bid，体检：BP 160/60mmHg、HR 80次/分，BMI 20.5kg/m2，空腹血糖5.3mmol/L，血脂：血LDL-C 160 mg/dL(4.1mmol/L), TG260 mg/dL (2.0mmol/L),HDL-C45 mg/dL (1.16mmol/L)。

诊断：高血压3级（中危患者），血脂异常（中危患者），混合型。

治疗：阿司匹林100 mg Qd，血脂康0.6 Bid，氨氯地平5 mg Qd。

6周后，血压150/60 mmHg ，HR 76次/分；血脂：血LDL-C 120mg/dL(3.1mmol/L), TG150 mg/dL (1. 7mmol/L), HDL-C 50 mg/dL (1.29mmol/L)。

分析：（1）因该患者为中危高龄病人，故用既有证据、又较安全的血脂康调脂，使LDL-C 达标（<3.1 mmol/L），其次使TG 和HDL-C 均达标。

（2）并使血压接近达标(150/60 mmHg )。

（3）合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。

（4）中低危患者，调脂治疗达标较宽松，尤其高龄病人还应注意长期用药的安全性。

（5）长期用药的安全性较好的他汀：氟伐他汀40 mg Qn，血脂康0.6 Bid(Qn)，普伐他汀20-40 mg Qn 。

四、合理用药体会
2007年更新的美国成人胆固醇教育计划第3次报告（A TP III）及2007年中国血脂异常防治指南均强调，为大幅度提高高血脂的控制率和降低心脑血管病的发生和死亡率，必须坚持指南推荐的合理用药原则，科学制定个性化方案，并鼓励医患之间互动，药物与非药物疗法相结合，预防与治疗相结合，全面控制心脑血管病的各种危险因素。

根据循证医学的原则和合理用药的思路，从所推荐的最新5大类调脂药物中，包括他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸鳌合剂及胆固醇吸收抑制剂，选择最适合特定患者的合适的药物品种、合理的剂量、必要时谨慎选用协同的配伍以及掌握适宜的随访、调药时程。

体会如下：(一) 明确治疗目标，体现个体化的目标疗法
1．调脂首要目标：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）
(1).极高危患者：冠心病加上糖尿病，长期吸烟、高血压等危险因素控制不好，或者合并代谢综合征的多项危险因素（血清TG升高、HDL-C降低、肥胖），近期心肌梗死及不稳定型心绞痛。

应积极强化调脂，使其血清LDL-C目标水平<100 mg/dL，可选择性<70-80 mg/dL 水平。

(2).高危患者：确诊的冠心病（CHD）及其等危症（CHD以外的四肢、颈动脉或脑动脉粥样硬化病、糖尿病及多项危险因素者）。

应强化调脂，对所有LDL-C>130 mg/dL以及几乎所有的LDL-C在100～129 mg/dL的患者，使用他汀类药物使LDL-C<100 mg/dL。

(3).中危患者为具有2项或以上危险因素者（吸烟，高血压，HDL-C<40mg/dl,早发CHD家
族史，年龄男≥45岁、女≥55岁）。

使用他汀类药物，应该将LDL-C水平从160 mg/dL 降至<130 mg/dL的目标水平。

其中，对于中危分类中的较高危亚组（中高危）患者（如血脂异常合并高血压、或其他危险因素未控制者），当LDL-C>130 mg/dL以及一部分LDL-C 100～129 mg/dL的患者，用他汀类药可使LDL-C水平<100 mg/dL。

(4). 低危患者为，0～1项危险因素者。

当LDL-C >190 mg/dL时，才用他汀类药物将LDL-C 降至<160 mg/dL。

2．调脂次要目标：降低非HDL-C。

非HDL-C代表LDL-C 和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的综合水平，等于TC减去HDL-C，其目标水平(mg/dL)为: CHD及其等危症者< 130；≥ 2个危险因素者< 160；0～1个危险因素者< 190 mg/dL。

3．重视综合调节其他血脂水平：TG正常水平应< 150 mg/dL(<1.69mmol/L)。

HDL-C >40 mg/dL（男）~50 mg/dL（女）。

(二) 危险分层评估，高危病人需合理强化治疗
1. 血脂异常程度越高者，危险性越大。

2. CHD主要危险因素越多者、而且控制不力者，危险性越大。

3.还应关注CHD若合并其他参考危险因素，会使危险性增加。

譬如，肥胖，缺乏体力活动及不良饮食等，脂蛋白(a)、同型半脱氨酸及促血栓炎症因素升高，微量白蛋白尿，血肌酐升高，单纯空腹或餐后血糖异常等。

4.要重视代谢综合征：腹型肥胖(腰围男>90 cm, 女>80 cm)，TG升高(≥150mg/dL),HDL-C降低（男<40mg/dL, 女<50mg/dL），血压升高(≥130/85mmHg), 胰岛素抵抗(空腹血糖≥100mg/dL, 伴或不伴糖耐量异常)。

纠正代谢综合征是调脂治疗的次要目标。

5.有时候还需除外继发性血脂异常（发生率约5%左右）:糖尿病未控制，甲状腺功能减退症，梗阻性肝、胆疾病，慢性肾衰以及孕激素、皮质固醇类激素等,并予以相应对因治疗。

(三) 综合调脂治疗，力争全面达标
1.治疗性生活方式改善(TLC)：用于：所有血脂异常者，包括CHD
一级和二级预防。

同步配合药物疗法。

(1) TLC内容：①降低饱和脂肪（< 7%总热量）及胆固醇摄取（< 200mg/dL）；②增加体力活动；③控制体重。

④推荐摄入多不饱和脂肪占10%总热量; 单不饱和脂肪占20%; 总脂肪25%～35%; 碳水化合物50%～60%;蛋白质占15%总热量;纤维素, 20～30g/d; 使总热量摄入与消耗平衡,保持理想体重。

(2) TLC和降LDL-C药物应用的流程：LDL-C超标者，经6周TLC和/或药物：（a）达标，维持；(b)未达标，强化（加用植物甾醇、纤维素或就诊于营养师）。

再经6周TLC和/或药物：（a）达标，维持并全面调脂；(b)未达标，强化调脂药治疗或就诊物于血脂专家。

每4～6月监测疗效及安全性。

2. 应该辨型用药，即以TC增高为主者，首选他汀类药物；以TG增高为主者，首选贝特类药物；若CHD及其等危症，即使为混合性血脂异常，也尽量首选证据最多的他汀类药物，必要时谨慎合用合适的其他调脂药物。

3. 调脂治疗中值得注意的几个其他问题：
(1).高危和中高危患者，应将LDL-C下降30%～40%；(2).要使LDL-C<100 mg/dL，约50%以上的患者需加量或合并用药（胆酸鳌合剂或胆固醇吸收抑制剂等）；(3).若高危患者，LDL-C 和TG升高及HDL-C降低时，可考虑他汀类辅用贝特类或烟酸类等药物，但应防止肌病等严重不良反应；(4). 调脂治疗中，应注意其安全、有效的净效应，LDL-C水平虽然低比高好，但应权衡利弊，适可而止，少担风险、少花钱、多获实际的临床疗效。

(四)调脂药物的分类及用法
个性化用药的关键在于：准确评估患者的具体情况，并深刻理解各类调脂药物的临床药理学
特点，安全、有效使血脂达到理想水平。

1.HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）: (1)调脂效果:主要降TC和LDL-C水平，兼降TG以及提高HDL-C水平。

即LDL-C↓18%～55%, HDL-C↑5%～15%, TG↓7%～30%。

(2) 不良反应: 肝酶升高、肌病。

(3) 绝对禁忌证:活动性或慢性肝病；相对禁忌证：与某些药配伍时（例如，环孢素，大环内酯类抗生素，抗真菌药物，细胞色素P450抑制剂的纤维芳酸及烟酸类等）。

(4) 临床试验结果: ↓主要冠脉事件、死亡、中风及介入/手术需求。

（5）常用药物及其剂量：洛伐他汀40(20~80) mg/日；普伐他汀40(20~40) mg/日；辛伐他汀20～40(~80) mg/日；氟伐他汀40～80 mg/日；阿托伐他汀10(10~80) mg/日;罗苏伐他汀5～10mg; 血脂康0.6 Bid。

（6）他汀类药物机理，抑制肝细胞HMG-CoA还原酶的活性，促进了LDL-C受体的产生或活性增强，使体内胆固醇合成减少、分解增加，从而导致血清LDL-C浓度下降。

2. 胆酸螯合剂：(1)调脂效果: LDL-C↓15%～30%, HDL-C↑3%～
5%, TG无变化或者↑；(2) 不良反应: 胃肠不适、便秘，↓其它药吸收; (3)绝对禁忌证：异常-LP 症TG>400mg/dL，相对禁忌证：TG>200mg/dL；(4) 临床试验结果: ↓主要冠脉事件和死亡。

（5）常用药物：考来烯胺4～16 g/日；考来替泊5～20 g/日；Colesevelam2.6～3.8 g/日。

（6）主要机理，该类药物与含胆固醇的胆酸螯合后，随粪便排出，并同时反馈性使肝细胞表面的LDL受体数目及活性增加，LDL分解代谢加速，从而使血清LDL-C水平下降。

因该类药物的胃肠不良反应明显，故近年在国内已逐渐少用。

3. 胆固醇吸收抑制剂: 与前类药物的机理相近，抑制胆固醇在肠道中吸收，依泽麦布（Ezetimibe），即将在国内上市，据文献报道，每日10mg可使血清LDL-C水平下降25%--45%左右，而且与他汀类合用疗效更好。

4.烟酸：(1)调脂效果: 主降TG、兼降TC，可显著升高HDL-C,即LDL-C↓5%～25%, HDL-C↑20%～30%, TG↓20%～50%；(2) 不良反应: 面色潮红，高血糖，高尿酸（痛风），上消化道不适、肝毒性; (3) 绝对禁忌证：慢性肝病，相对禁忌证：糖尿病、高尿酸、消化性溃疡；(4) 临床试验结果: ↓主要冠脉事件，可能↓总死亡。

(5) 常用药物：速释剂1.5～3.0 g/日；缓/控释剂1～2 g/日；人工合成的烟酸衍生物：阿西莫司0.25 Tid。

(6) 该类药物代谢物烟尿酸通过抑制cAMP，使TG酶活性降低，脂肪组织的脂解作用减弱，肝脏合成VLDL 减少，继而使中间密度脂蛋白（IDL）及LDL也减少。

另外，烟酸在CoA作用下，与甘氨酸合成烟尿酸的过程中，阻碍了肝细胞利用CoA合成胆固醇。

但是，该类药物量小时作用小，而量大时耐受性低，故其用途在国内受限。

目前国际上正在进一步探索其与他汀类合用，可扬长避短。

5.纤维芳酸类（贝特类）：(1)调脂效果: 主降TG、兼降TC, 即LDL-C↓5%～20%（TG高者可↑）, HDL-C↑10%～20%, TG↓20%～50%；(2) 不良反应: 消化不良、胆石症，肌病，在一项称为"WHO研究"中无法解释的非CHD死亡有所增加; (3) 绝对禁忌证：严重肝、肾疾病；
(4) 临床试验结果: ↓主要冠脉事件。

(5)常用药物：吉非贝齐0.6 g，bid；非诺贝特200 mg/日；氯贝特1 g，bid。

(6) 作用机理：通过激活类固醇核受体，如过氧化物酶体激活型增殖体受体（PPAR）等，增加脂蛋白脂酶（LPL）的活性，增加载脂蛋白（Apo）AI、AII的浓度，降低Apo CIII浓度，导致血液中的乳糜微粒及VLDL加速降解，从而使TG及小而密的LDL水平下降、HDL-C水平升高。

然而，迄今仍无有关该类药物对总死亡率降低的有力证据。

另外，贝特类药物对于代谢综合症作用的最新研究，是调脂治疗的另一热点。

6.其他调脂药物，（1）普罗布考，0.5 Bid，既降TC、LDL-C以及HDL-C，又具有强烈的抗氧化作用，抑制LDL氧化，继而抑制其通过清道夫受体进入巨噬细胞后形成泡沫细胞，从而对抗动脉粥样硬化的发生与发展。

不良反应:恶心、腹胀，有时腹泻、肝酶、肌酶一过性升高；长期用药偶见心电图Ｑ－Ｔ间期延长。

（2）ω-3不饱和脂肪酸，如多稀康、脉乐康及鱼油稀康等，主要包含二十碳五稀酸（EPA）
和二十二碳六稀酸（DHA）。

主降TG，还有一定的抗栓作用，也有延缓动脉粥样硬化的发生和进展的一级和二级预防的RCT试验证据。

选药时关键要使EPA、DHA含量较高，尽量达到国际上＞84％的标准。

用法，如脉乐康0.5-1.0Tid．不良反应:较少，最主要为鱼腥味所致的恶心，有出血倾向的患者慎用。

(五)调脂药物的个性化合理用药的几个注意点
1．明确目标、推行全面达标性治疗：危险性越高的患者，越应强化治疗，越应严格达标、尽快达标，尽快逆转危险，体现出医生所施加的治疗强度与患者的病情危险程度相匹配的原则。

2．选择合适的药物品种：个药效应有所不同，譬如对LDL-C降幅较大者目前属罗苏伐他汀（rosuvastatin）、阿托伐他汀、辛伐他汀等；兼降LDL-C与TG的为阿托伐他汀；证据较早而且横纹肌溶解等副作用较少的有氟伐他汀、普伐他汀及血脂康；氟伐他汀、辛伐他汀对升高HDL-C的作用相对明显，等等。

3．选择合适的药物剂量：（1）病人的个体差异，包括病情、体质、体重、性别、遗传、以及对药物代谢的快慢类型。

（2）药物的个体化特点，不同病期也有剂量差别。

（3）应观察俩药合用时，较好的选择是副作用互相抵消，又便于调整剂量。

（4）有时药物浓度还受食物影响。

4．选择合理配伍：用药的理想原则应该：两药或多药合用时，疗效应该协同或相加;副作用互相抵消或减弱；用药的风险与费用不增加；应用方便，容易维持，患者的顺从性好。

5．药物与非药物疗法应该密切配合，优势互补，合理应用；应抓主要、兼顾一般，不断调整。

综合评价效/险和效/价比值。

指南与病人的具体情况相结合，还应建立与病人及其家属之间的良好沟通和互动，使疗效最大化。

6．不良反应动态监测与预防: 如感觉肌痛时, CK高于正常高限值5倍以上，应该减药或停药；若CK升高10倍以上，立即停药、严密监测肾功能和肌红蛋白等，防止横纹肌溶解症及肾功能不全。

若GPT超过3倍，可考虑停药，待肝酶恢复接近正常后，重新开始或更换其他合适的药物。

他汀类药物合用经CY P450 3A4途径代谢的以下药物可能会增加不良反应：红霉素、非洛地平、利多卡因、奎尼丁、维拉帕米、硝苯吡啶、环孢素、酮康唑、华法令、吉非贝齐及胺碘酮等。

必要时，他汀类药物可与胆固醇吸收抑制剂（ezetimibe）、或Omega-3不饱和脂肪酸等合用，保证在安全的基础上增加调脂疗效。

若确需他汀与贝特类药物合用时，既要严密观察、又要选择严重不良反应纪录较少者，如氟伐他汀（代谢酶途径为CY P450 2C9）或现代中药血脂康等；也可尝试早上服用贝特类、晚餐后服他汀类药物。

7. 对于老年人，经PROSPER(普伐他汀)和CCSPS（血脂康）等试验证实，调脂治疗安全、有效。

在选药时注意：选安全系数大的药，如普伐他汀、氟伐他汀或者血脂康；一般使用常规的标准剂量，病情稳定后可调整合适剂量；少用长半衰期药物。

8. 对于高血压病人，在ASCOT等试验中显示，高血压合并其他危险因素时，也需要积极应用他汀类药物。

据流调显示，高血压对于国人是最重要的危险因素, 其危险程度相当于3项其他危险因素，在危险性评估时应该注意这一点。

总之，应该坚定不移地坚持安全有效的循证医学的正确方向、医患互动、规范医疗、个性化合理用药，长期有效防治心脑血管病的发生和发展。

高血脂调脂治疗中的举例分析及其合理用药
请选出下列习题正确答案（多选）
1. 老年男性、急性心肌梗死的极高危的高血脂患者，有冠心病家族史、吸烟等危险因素:
(1) 血清LDL-C目标水平<100 mg/dL，可选择性<70 mg/dL水平。

(2) 尽早开始用药，不要等血脂结果。

(3) 越高危病人，越应强化治疗。

(4) 他汀类调脂可使心脑血管病事件减少1/3。

其机理：降脂和降脂外作用（抗炎、抗栓、稳定粥样硬化斑块）。

2．他汀类调节血脂治疗（调脂）中应该注意：
(1) 首先LDL-C达标，其次使非HDL-C(TG,HDL-C)全面达标。

(2) 他汀类不良反应：肝酶增高及肌病，每3-6月复查GPT、CK及血脂。

(3) 调脂幅度较大的他汀类药物目前为：阿托伐他汀、辛伐他汀等。

(4) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂（依则麦布），调脂幅度较大。

3. 糖尿病合并血脂异常的患者应注意：
(1) 明确糖尿病是冠心病的等危征。

(2) 糖尿病为高危病人，故用他汀类调脂，首先使LDL-C达标（<2.6 mmol/L），其次使TG （<1.7 mmol/L）和HDL-C （>1.29 mmol/L）全面达标。

(3) 糖尿病患者，降压、降脂比降糖更重要。

(4) 合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。

4．治疗高血脂:
(1)必须坚持指南推荐的合理用药原则，科学制定个性化方案，全面控制心脑血管病的各种危险因素。

(2)使用最强的降脂药物，使所有患者的血脂水平越低越好。

(3)中低危患者，调脂治疗达标较宽松，尤其高龄病人还应注意长期用药的安全性。

(4)长期用药的安全性较好的他汀有：氟伐他汀，血脂康，普伐他汀等。

5．调脂治疗中值得注意的几个其他问题：
(1) 以TC增高为主者，首选他汀类药物；以TG增高为主者，首选贝特类药物；若CHD 及其等危症，即使为混合性血脂异常，也尽量首选证据最多的他汀类药物。

(2) 所有高血脂患者，至少应将LDL-C下降30%～40%。

(3) 药物与非药物疗法应该密切配合，合理应用；应抓主要矛盾、兼顾一般，不断调整治疗方案。

(4) 治疗高血脂的同时，一定要同时全面控制心脑血管病的多重危险因素。

高血脂调脂治疗中的举例分析及其合理用药
参考答案：
1.（1）、正。

（2）、正。

（3）、正。

（4）、正。

2.（1）、正。

（2）、正。

（3）、正。

（4）、正。

3.（1）、正。

（2）、正。

（3）、正。

（4）、正。

4.（1）、正。

（2）、误。

（3）、正。

（4）、正。

5.（1）、正。

（2）、误。

（3）、正。

（4）、正。