牙周炎对糖尿病影响的研究进展

牙周炎对糖尿病影响的研究进展【摘要】近年来医学研究的重大发现是牙周炎不仅累及牙周组织，而且严重危害人们的全身健康，是糖尿病和心、脑血管疾病、呼吸系统疾病发病的危险因素，而系统性疾病如糖尿病、免疫功能紊乱、骨质疏松症等也会增加患牙周炎的风险，并影响牙周治疗的效果。

目前，许多研究已经证实了糖尿病与牙周炎的双向关系，一方面糖尿病是牙周炎的危险因素，另一方面牙周炎作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响，已有学者提出牙周炎是糖尿病的第六并发症。

牙周炎虽然是牙周组织的局部感染，但受全身因素的影响，并表现出全身的炎症反应。

最近的研究发现牙周炎患者外周血中的纤维蛋白原、炎性细胞因子、c反应蛋白（c-reactive protein,crp）水平高于无牙周炎者，而这些炎症因子在降低胰岛素的敏感性、影响血糖控制以及改变脂肪代谢方面起着重要的作用。

因此牙周炎作为患病率很高的炎症性疾病，很可能潜在地威胁着宿主的全身健康。

本文主要就牙周炎对糖尿病影响的研究进展予以综述。

【关键词】牙周炎；糖尿病；研究进展
【中图分类号】r336 【文献标识码】b 【文章编号】
1005-0515(2011)05-0294-01
1 临床流行病学和动物模型研究
研究表明，全身健康的中、重度牙周炎患者空腹血糖较无牙周
炎者高15%，血浆总胆固醇（total cholesterol, tc）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,ldl）、甘油三脂（triglyceride,tc）水平分别要高8%、13%、39%[1]。

一项回顾性研究表面，深牙周袋与非糖尿病患者的糖耐量由正常转变为异常高度相关。

美国第1次国民健康和营养调查显示，初期牙周状况差者，20余年后因糖尿病死亡、需有药控制血糖及有过糖尿病出院记录的概率明显高于牙周健康者[2]。

血红蛋白alc(hemoglobinalc,hbalc)常用于监测近2~3个月的血糖控制冶状况，成年糖尿病患者理想的hbalc应低于7%。

ssremi等[3]对患有2型糖尿病的pima印第安人长达11年的观察发现，其死亡率随牙周炎程度的加重而增加；在排除年龄、性别、糖尿病并发症如缺血性心脏病和糖尿病病程、体重指数（body mass index,bmi)、吸烟、高血压等因素后，伴重度牙周炎的糖尿病患者11年后死于糖尿病并发症如缺血性心脏病和糖尿病肾病等的风险比无或伴轻度牙周炎者高3.5倍。

动物模型的建立易于控制混杂因素。

对全身健康的大鼠诱发实验性牙周炎后空腹血糖及空腹胰腺岛素水平均显著高于对照组[4]。

而在糖尿病前期状态（prediabetes)（即空腹血糖或糖耐量异常但尚未达糖尿病诊断标准）的肥胖大鼠模型中，伴有实验性牙周炎者4周后空腹血糖及糖耐量较无牙周炎者明显恶化，提示牙周炎是糖尿病发展过程中的促进因素之一[5]。

同样，牙周炎也可加速高脂喂养的肥胖大鼠发生严重的胰岛素抵抗，即牙周炎症可与高
脂饮食共同促使肥胖大鼠血糖恶化[6]。

以上流行病学及动物实验提示，牙周炎可影响糖代谢及糖尿病的某些危险因素，增加糖尿病的发病率、死亡率和糖尿病患者血糖控制不佳的风险。

2 牙周治疗对血糖控制的影响
有研究选取糖尿病诊断1年以上、病情和用药量近期无明显变化、伴有牙周炎的患者进行牙周治疗，1个月后hbalc下降无显著性差异，3个月后hbalc有1%~2%幅度的显著下降；伴有严重牙周炎及糖尿病的老年患者中，实验组进行srp及全身抗生素联合治疗，无论是治疗前后对比还是与未治疗的对照组相比，3个月后hvalc 的下降均无显著性差别[7]；伴重度牙周炎hbalc大于8%的糖尿病患者，牙周治疗还可使血清il-6及糖化白蛋白（可反映糖尿病病患者2~3周内血糖总水平）水平明显下降[8]。

近来darre等[9]对485名糖尿病患者设置病例对照的牙周干预试验进行meta分析，牙周治疗可显著降低hbalc水平面（0.79%）。

可见，大部分研究认为，牙周组织炎症的控制对改善糖代谢确有影响，但影响程度尚存争议。

有研究发现，牙周治疗显著改善hbalc水平仅表现在初始血糖控制欠佳的患者中[10]；由于实验实施上存在难度，部分研究未采取盲法及随机分组的实验设计而降低结果的论证强度。

3 牙周炎对糖尿病可能的影响机制
3.1 牙周炎致全身亚临床炎症状态:牙周细菌及其毒性产物（如
脂多糖lipopolysaccharides,lpss）可从溃疡的牙周袋内壁进入血循环及远隔器官。

lps刺激牙周成纤维细胞分泌高水平的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,tnf-α）、白介素（interleukin-6,il-6）等[11]，可通过体循环到达全身。

全身健康的大鼠牙周炎模型及重度牙周炎患者外周血中tnf-α、il-6及crp水平显著升高[4]。

提示，感染的牙周组织作为细菌产物和炎症介质的储库，可以引发全身的免疫应答反应。

3.2 炎症对糖代谢的影响:全身健康的大鼠牙周炎模型中空腹血糖、空腹胰岛素高于对照，静脉葡萄糖耐量试验中胰岛素第一时相分泌峰降低[4]。

糖尿病者体内存在亚临床的炎症状态，在排除肥胖等其他糖尿病危险因素后，糖尿病者基线时血中炎症因子水平明显高于非糖尿病者，在排除年龄和调查问卷的差异后，高grp水平可作为今后糖尿病发生的预测因子之一[12]。

对胰岛素β细胞的影响：tnf-α与其受体结合后将以时间依赖和剂量依赖的方式诱导胰岛β细胞凋亡。

tnf-α及il-6可增强脂肪细胞溶解释放游离脂肪酸(free fatty acid,ffa),ffa既可导致β细胞凋亡，也可影响其功能而降低非糖尿病肥胖者葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin gsis）[13]。

诱发胰岛素抵抗：胰岛素与其受体结合后通过一系列细胞内信号转导途径使胞浆内葡萄糖转运子4（glucose transporter protein4,glut-4）转移到细胞膜，摄取血中葡萄糖来稳定血糖。

炎症因子在其中tnf-α可使组织表面胰岛素受体数目减少，活性隆低；它通过磷酸化胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,irs-1）的丝氨酸残基或诱导细胞内过氧化而抑制irs-1正常的酪氨酸残基磷酸化，抑制irs-1与胰岛素受体的近膜部位结合；tnf-α抑制irs-1和glut-4的mrna及其蛋白质在脂肪细胞的表达、抑制irs-1mrna的稳定性[14]；il-6可直接导致irs的自身磷酸化下降，或者诱导细胞因子信号抑制因子3（socs-3）蛋白的表达以影响irs-1酪氨酸残基的磷酸化、irs-1的泛素化及降解，最终导致ir[15]。

炎症因子还通过增加胰岛素抵抗因子或降低胰岛素增强因子引起ir。

它们通过提高脂肪酶活性增强脂溶解，释放出较多的ffa，ffa可影响糖脂代谢中一些关键酶（例如胰岛素受体酪氨酸激酶）的活性及基因表达而导致ir。

细胞核受体过氧化物酶增殖物激活受体у（peroxisome proliferator-activated receptor-у,pparу）在调节脂肪细胞功能和维持胰岛素敏感性上很重要，il-6及tnf-α通过下调pparу基因在3t3-li脂肪细胞的表达而导致ir。

脂联素可增强肝脏、骨骼肌脂肪酸的氧化及irs-1酪氨酸残基磷酸化而增加葡萄糖的摄取，lps和炎症因子通过刺激脂肪细胞减少脂联素的分泌而间接导致ir[16]。

tnf-α可以刺激脂肪细胞产生瘦素增多、引起胰岛巨噬细胞活化而导致ir[14]。

il-6、crp及tnf-α等炎症因子也可相互影响而加重诱发胰岛素抵抗。

例如crp是种多功能蛋白，能调节一系列炎症因子的基因转录和蛋白质合成，加重炎症反应。

其他影响：牙周炎大鼠模型中发现晚期糖基化终末产物（advamced glycation end products,ages）受体在牙龈组织中表达增高，牙周炎患者牙龈下结缔组织的小血管壁上观察到了ace受体（race）的表达，提示牙周炎可能导致血age水平提高，通过age-rage途径促进糖尿病的发生发展[4]。

牙周感染使机体处于亚临床的炎症状态，可能是糖尿病患者全身低度炎症的重要来源之一。

此外，肥胖与牙周炎之间的关联也是建立在共同的炎性因子的分子机制上的，牙周炎患者tg和tc水平明显高于健康者；由于lps和tnf-α、il-1可导致瘦素升高、脂联素减少，用lps刺激暴露于tg的中性粒细胞释放出的il-1β也比仅有lps刺激时明显增多[17]，提示，牙周炎可能引起脂代谢异常或与肥胖、高血脂等协同作用，加重全身炎症状态，从而诱发或加重糖代谢异常。

糖尿病患者的血糖控制水平与牙周炎严重程度呈正相关。

血糖控制良好者其骨吸收程度比血糖控制不良者轻（血糖控制良好的危险比值比是2.2，血糖控制不良的危险比值比是11.4。

）糖尿病患病持续时间长则附着丧失、骨吸收发生频繁且严重[18]，这种关联性与其他糖尿病并发症如肾病及血管病变相似。

1型糖尿病患者病
程越长，其牙周炎发病危险性也越高[19]，并且牙周炎的严重程度也会伴随糖尿病的持续时间长短而增加。

国外学者研究认为1型糖尿病患者比非糖尿病患者更易发生牙周组织感染，表现出高水平血清抗体反应[20]。

综上所述，牙周炎和糖尿病都是严重危害人类健康的常见病和高发病。

牙周炎既是糖尿病的危险因素，也是糖尿病的并发症。

近年来糖尿病发病率不断上升，又出现低龄化的趋势，已成为21世纪的重要公共卫生问题。

在经济快速发展、饮食结构发生很大改变，生活方式发生急剧变化的中国，情况尤其是如此。

值得注意的是，我国糖尿病的检出率、知晓率和控制率均较低，而牙周炎患者的检出率、知晓率和控制率则更低，科学防治知识尚未普及。

因此，明确牙周炎不仅仅是一种局限性疾病过程。

其外周作用还包括内分泌代谢的变化和全身炎症免疫反应，对于提高对牙周炎、糖尿病、冠心病和高血压病的疾病发生、发展及相互之间关系的认识，对早期预防及其治疗有重要的意义。

参考文献
[1] lsche w,karapetow f,pohl a,et al.plasma lipid and blood glucose levels in patients with destructive periodontal disease. j clin periodontal,2000,27(8):537-541
[2] demmer rt,jacobs dr jr,desvaneux m. periodntal disease and incident type 2 diabetes :results from the first national
health and nutrition examination survey and its epidemiologic follow-up study.diabetes care,2008,31(7):1373-1379
[3] saremi a,nelson rc,tulloch-reid m,et al.periodontal disease and mortality in type 2 diabetes.diabetes
care,2005,28(1):27-32
[4] 于晓潜。

慢性牙周炎在2型糖尿病发生中作用的初步研究北京大学口腔医学院博士研究生学位论文，2006
[5] pontes andersen cc,flyvbjerg a,buschard k,et
al.periodontitis is associated with aggravation of prediabetes in zucker fatty rats.j
periodontol,2007,78(3):559-565
[6] watanabe k,petro bj,shlimon ae,et al.effect of periodontitis on insulin resistance and the onset of type 2 diabetes mellitus in zucker diabetic fatty rats.j periodontol,2008,79(7):1208-1216
[7] promsudthi a,pimapansri s,deerochanawong c,et al.the effect of periodontal therapy on uncontrolled type 2 diabeters mellitus in older subjects.oral
dis,2005,11(5):293-298
[8] 谷宇新，张金廷，不星等,牙周治疗对2型糖尿病患者血清白细胞介素6及糖化白蛋白的影响。

现代品腔医这杂志，2007，21
（6）：616-618
[9] darre l,vergnes jn,courdy p,et al.efficacy of periodontal treatment on glycaemic control in diabetic patients:ameta-analysis of interventional studies.diabetes ﹠metabolism,2008,34(5):497-506
[10] 沈弛晶，尹元正，束蓉牙周基础治疗对2型糖尿病患者糖脂代谢的影响。

上海口腔医学，2008,17(1):6-9
[11] 张凤秋，吴织芬，万玲，等牙周优势菌内毒素对人牙周膜细胞分泌il-6，tnf-α的影响牙体牙髓牙周病学杂志，
2002,12(10):531-534
[12] doi y,kiyohara y,kubo m,et al.elevated c-reactive protein is a predictor of the development of diabetes in a general japanese population: the hisayama study.diabetes care,2005,28(10):2497-2500
[13] carpentier a,mittelman sd, bergman rn,et
al.prolonged elevation of plasma free fatty acids impairs pancreatic beta-cell function in obese nondiabetic humans but not in individuals with gtype 2
diabetes.diabetes,2000,49(3):399-408
[14] moller de.potential mle of tnf-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.trends
endocrinol metab,2000,11(6):212-217
[15] senn jj,klover pj,nowak ia,et al.suppressor of eytokine signaling-3(socs-3),a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in
hepatocytes .jbiol chem,2003,278(16):13740-13746
[16] 曹黎，马静脂联素在胰岛素抵抗中的作用国医学卫生学分册，2007,34(5):301-304
[17] cutler cw,shinedling ea,nunn m,et al.association between periodontitis and hyperlipidemia:cause or effectj periodontol,1999,70(12):1429-1434
[18] al-emadi a,bissada n,farah c,te al.systemic diseases among patientswith and without alveolar bone
loss.quintessence int,2006,37(10):761-765
[19] al-shammari kf,al-ansari jm,moussa nm,et
al.association of periodontal disease severity with diabetes duration and diabetic complications in parients with type l diabetes mellitus.j int acad periodontol,2006,8(4):109-114
[20] lalla e,kaplan s,chang sm,et al.periodontal infection profiles in type l diabetes.jclin
periodontol,2006,33(12),855-862
作者单位：300380 天津西青医院。