3-生物等效性研究指导原则与临床有效性实验一般考虑

（2012，征求意见稿）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究
技术指导原则（2016）
仿制药一致性评价：
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016） 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016） …
疾病的病理过程，或患者对药物干预的反应。如C反应蛋白，淀 粉样β蛋白。
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替代终点和生物标志物的优势和局限性
优势
客观，变异小 灵敏，易测量（标准化）
局限性
试验规模较小，难以提
减小样本量
慢性疾病中，比临床终
供足够的数据分析药物 安全性
基于替代终点评估的获
点获得更早的测量数据， 可节省时间和经费
仿制药临床有效性试验基本考虑
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仿制药临床有效性试验基本考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的，
由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验和生物统计学的一般原则》
和《药物临床试验的一般考虑》（征求意见）。 不是另起炉灶。
已上市仿制药的特点？
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已上市仿制药的特点？
的可靠回答。主要取决于以下几个方面：
Байду номын сангаасI类错误概率a：双侧0.05，单侧0.025
II类错误概率β：不大于0.2
目标数据的变异程度：根据上市经验或文献报道进行估算。 界值的确定。
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原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%，
2010版药典Cmax75-133%。
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其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要
求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
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主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016.6
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主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读
仿制药临床有效性试验基本考虑
2
背景
国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发
[2015]44号）
国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见
（国办发[2016]8号）
品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市
并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的
临床研究数据或生物等效性研究数据。
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空腹和餐后生物等效性试验
口服常释制剂：通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。 口服调释制剂：建议进行空腹和餐后生物等效性研究。 仅能与食物同服的口服常释制剂：一般均建议进行空腹和
调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他
规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
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特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的
餐后两种条件下的生物等效性研究，除非资料显示空腹服
用可能有严重安全性方面风险。
参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1
小时或饭后2小时服用）：常释制剂可不进行餐后生物等
效性研究，但调释制剂不能豁免。
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餐后生物等效性试验举例
非洛地平缓释片：空腹生物等效，餐后Cmax和AUC均
高20-30%。
按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，
也可以选用国际公认的同种药品。（国办发[2016]8号）
企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展
临床有效性试验。（总局2016年第106号）
…
种药物。
最好选择与试验药作用机制相同的药物。 必要时增设安慰剂对照。

此前BE的参比制剂未严格要求 优效性设计才能判断安全且有效，而不是安全无效
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仿制药临床有效性试验一般考虑
比较类型：
等效性：试验药与阳性对照药在疗效上相当，即两药治疗的疗效差异大
小在临床上并无重要意义。
非劣效性：试验药的疗效至少不差于阳性对照药，如果在临床上低于阳
尚无仿制药临床有效性试验指导原则（或技术要求）
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主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读
仿制药临床有效性试验基本考虑
6
我国BE相关指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005） 生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则
用信息）的情况
无系统的临床研究和评价信息的药物
有部分临床研究和应用信息的药物
有系统的临床研究和评价信息的药物
决定临床研究的目的，并依此制订后续的临床试验
设计和实施
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仿制药临床有效性试验一般考虑
目的：评价已上市仿制药的临床有效性 对照药（不同于参比制剂）：
适应症相同，临床确认疗效的原研药物或国际公认的同
已上市；仿制药。
药学研究基础 上市前后的循证医学证据 生物药剂学总结 临床药理学总结 临床有效性总结 临床安全性总结 关注循证医学证据的强度 随机对照实验（样本量） 散在研究结果
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仿制药临床有效性试验基本考虑
应根据药物循证医学证据（如国内外临床研究和应
如主要拟用于老年人群，应尽可能多入选60岁以上的受试者；

受试者例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险
时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
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参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药
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BE 研究和评价的基本原理
• 试验制剂 • 参比制剂 • 吸收速度是否一致？ • 吸收程度是否一致？
• • • •
Tmax：达峰时间 Cmax：达峰浓度 AUC：曲线下面积 ...
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BE指导原则解读
研究总体设计 受试者选择
参比制剂选择
空腹和餐后生物等效性研究 多规格的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性 其他
益可能高于真实终点的 获益
替代终点也许并不能预
期临床获益
关注试验目的：评估A药与B药是否质量疗效一致，而不是A要是否安全有效
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仿制药临床有效性试验一般考虑
鼓励进行使用临床终点的临床试验； 基于仿制药特点，可以使用有价值的替代终点或生物标记物。
样本量确定：足够大的统计学检验把握度，确保给提出假设
关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评
价的意见》有关事项的公告（总局2016年第106号）
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则
…
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背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，
性对照药，其差异也是临床可接受范围内。
优效性 ：试验药是否优于安慰剂，是否优于阳性对照药。
界值的确定：等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值
（上限和下限）或非劣效界值（上限和下限）
界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照药
与安慰剂的优效性试验所观察到的差异。
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仿制药临床有效性试验一般考虑
终点指标：
临床终点：是一种能够反映患者的主观感觉、功能变化或存活时
间的特征性变量。如死亡、存活时间。（CDE最愿意看到的）
替代终点：用以替代临床终点（结局）的实验室数据或症状体征
的组合。如血压、LDL、眼压、HbA1c、HIV RNA。
生物标记物：一种可被客观测量或评价的指标或特征，用于反映
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FDA的相关指导原则背景
Hatch-Waxman法案改变了仿制药的历史（1984）
口服药物制剂BA和BE研究的一般考虑指导原则（2003）
仿制药BE指导原则（2013） 新药的BE指导原则（2014）
单独发布的BE指导原则：
检测方法学验证及生物样品分析（2013） 统计分析方法（2001） 局部用药（鼻喷剂、局部皮肤用药） 依据BCS分类豁免体内BE 单个药物的BE指导原则（不断更新）：2016年已颁布88个。
个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区
间范围。
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特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体）

一般推荐测原形药物
长半衰期药物


吸收相
Cmax和截取的AUC
内源性化合物
口服给药发挥局部作用的药物
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其他：等效性判断标准
统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究
提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值
比值及其90%置信区间(CI)等。
判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%
置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。
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研究总体设计
两制剂、单次给药、交叉试验设计 两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半
衰期药物
重复试验设计：如个体内变异＞30%药物，
部分重复&完全重复
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受试者选择
一般应符合以下要求：

应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；


年龄在18周岁以上（含18周岁）；
如用于两种性别的人群，一般应有适当的性别比例；
度洛西汀肠速微丸（胶囊）：餐后生物等效，空腹后
Cmax和AUC均高。
食物对恩替卡韦药代的影响
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餐后生物等效性试验举例
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多规格的生物等效性研究
常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性
试验可豁免：
试验规格制剂符合生物等效性要求； 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； 各规格制剂的处方比例相似。