抗菌药物中易被忽视的毒副作用

抗菌药物中易被忽视的毒副作用
抗菌药物作为国内常用、占医药费用比例最高的一类药物，虽在控制细菌感染和细菌性传染病上发挥了巨大的作用，然而由于滥用造成的疗效降低、卫生资源浪费、细菌耐药性以及不良反应发生率的明显增高已成为严重的临床问题。

可是不少临床医师、药师对抗菌药物的毒副作用缺乏应有的认识，对其造成严重的后果，特别是一些易被忽视的不良反应，还缺乏应有的重视。

一、肾毒性
大多数抗菌药物自肾脏排泄，药物可在肾皮质积聚，因此对肾脏的毒性相当常见。

其中肾毒性抗菌药（氨基糖甙类、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等）虽然已引起人们的重视，但如何早期发现还成问题。

通常肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量改变不明显。

继而尿中出现红细胞、尿量改变、酸性尿转为碱性尿、氮质血症、血肌酐增高，内生肌酐清除率下降、尿钾增高，直至出现肾衰、尿毒症。

一般在用药后3～6天发生，受损程度与剂量、疗程成正比。

相比之下，氨基糖苷类的肾毒性强弱大至依次为新霉素>庆大霉毒≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星＞链霉素。

万古霉素类的纯度已明显提高，故肾毒性远低于以往的制剂。

同样，两性霉素的脂质体其肾毒性也明显低于两性霉素B，尤以指质体L-AmB.为低。

容易疏忽的肾毒性为四环素类、磺胺药、利福平，特别是青霉素类与
头孢菌素类。

其中甲氧西林、氨基青霉素、利福平等引起的损害为间质性肾炎，与用药剂量无关，多在用药后7～10天发生，表现为皮疹、发热、血中嗜酸性粒细胞增高，血尿等，甚至出现进行性肾功能损害。

利福平还可致轻链蛋白尿。

一代头孢菌素的肾毒性较二、三、四代明显，头孢噻啶最突出，国内已基本不用;头孢噻吩（头孢Ⅰ）、头孢唑啉在大剂量，与其他肾毒性抗菌药或强利尿剂合用时也可能产生肾毒性。

磺胺药和喹诺酮类在剂量大、疗程长时，可引起血尿或梗阻性肾病，甚至出现少尿、血肌酐升高、急性肾衰。

临床上应尽量避免选用肾毒性抗菌药，特别对老年人、新生儿、儿童、肾功能不全者。

确有适应证而无其他替代药时，应作血药浓度监测。

或采用以下措施：①适当减量;②联合其他有效抗菌药;③换用肾毒性较低的类似抗菌药。

二、神经精神系统毒副作用
青霉素剂量过大或静脉给药速度过快时可引起青霉素脑病，肾功能不全者，小儿、老人、脑膜有炎症时或颅脑外伤、手术后血脑屏障破坏、或鞘内、脑室内给药时更易发生，此时脑脊液中药物浓度常超过8u/ml。

这类反应表现为头痛、颈强、呕吐、感觉过敏、尿频、背与下肢疼痛、发热、脑脊液中蛋白、细胞增加等，甚者出现高热、惊厥、昏迷、呼吸循环衰竭，临床必须引起重视。

近年来，广泛使用的亚胺培南（泰能）所致的中枢毒性报道可见，仍有人忽视。

其机制可能与异菸肼、喹诺酮类等相似，因干扰r-GABA 与其受体结合而致;剂量大（4g/日）或给药速度过快时更易发生，特
别老人、肾功能不全者，在颅内手术史、癫痫史者。

轻者表现为肌颤，肢体抽动，甚者呈癫痫样发作。

同类品种中，美罗培南（美平）、帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）明显为少。

氟喹诺酮类药物静脉给药时偶可发生兴奋、失眠、眼球震颤，甚至惊厥、癫痫，脑膜炎症时易发。

氨基糖苷类的耳毒性已广为认识，但滥用于一般感染很普遍，故不容疏忽，特别对老人、儿童与其他耳毒性药物合用时更应注意。

耳蜗毒性以新霉素、卡那霉素为强，表现为耳饱满感、头晕、耳鸣，继以重听，耳聋。

必要时作电测定。

其实，万古霉素、多粘菌素类、米诺环素、氯霉素也可能引起听力损害。

与此同时，第八对颅神经损害表现为前庭功能紊乱却常忽视，以链霉素、庆大霉素为著，其次为妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，多表现为眩晕、呕吐、眼球震颤、平衡失调、步态不稳等。

乙胺丁醇、氯霉素、异菸肼可引起视神经炎。

视神经萎缩易漏诊。

大剂量氨基糖苷类所致的神经肌肉接头阻滞，引起呼吸麻痹现已很少报道，钙剂和新斯的明能改善症状，而多粘菌素所致者，主要依赖人工呼吸抢救。

重症肌无力和肌营养不良应用这些药物应特别引起注意。

近年来静脉林可霉素类产生的呼吸麻痹陆续发生，与应用广泛有关。

普鲁卡因青霉素肌注时误入血管，其制剂的微粒阻塞肺、脑血管引起气促、幻觉、燥狂等精神症状，其血压大多正常，并非青霉素过敏反应，部分医务人员尚不认识。

三. 肝毒性
抗结核药（异菸肼、利福平等）、红霉素酯化物、四环素类、磺胺药等的肝毒性临床上已予重视，而β－内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类引起的短暂性血清转氨酶增高易误诊。

β－内酰胺类、呋喃类所致者多为变态反应，常伴嗜酸粒细胞增高。

林可霉素类所致的转氨酶和高胆红素血症多因药物干扰比色测定结果而致。

四．血液系统毒副作用
氯霉素致再生障碍性贫血已众所周知，其发生与剂量无关，多见于女性儿童，大多有过敏性疾病基础，其病死率高达50%。

两性霉素B、β－内酰胺类、某些氟喹诺酮类可引起溶血性贫血。

许多抗菌药会致白细胞和血小板减少，如氯霉素、磺胺、β－内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B、氟胞嘧啶等。

由于骨髓受抑、免疫反应所致，大多可逆。

β－内酰胺类对凝血机制的影响虽已得到重视，但拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等分子结构中含四氮唑基团的品种更易引起出血倾向却常易疏忽，包括头孢哌酮－舒巴坦，临床上同时投用vit K反而会隐藏更严重的结果。

替马沙星（temafloxacin）所致的以溶血反应为主，伴有肾功能不全、肝功能不全和凝血功能障碍等严重多系统的毒性反应（替马沙星综合症）多发生于使用过喹诺酮类药物的患者，可能与免疫反应有关。

其他品种也偶有报道应予注意。

五. 消化道毒副作用
多数抗菌药口服，或注射给药后胆汁中浓度高者均可引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道反应，其中以四环素类、大环内酯类较突出。

林可霉素类、氨苄西林、四环素等引起的伪膜性肠炎在临床大多无条件获得培养艰难梭菌的病原学依据，但大便镜检有时却可见致病菌，即使见大量的革兰阳性球菌，菌群失调的表现也可提示为伪膜性肠炎可能。

六. 其他
头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替安等引起的戒酒硫样反应是因药物抑制乙醛脱氢酶，使乙醇的中间代谢物乙醛不能氧化而蓄积，产生头痛、面红、恶心、呕吐、呼吸困难、低血压等醉酒样反应。

许多医务人员并不了解，病人用药后应禁止饮酒。

臀部肌注青霉素致小儿类脊髓灰质炎样反应，可能与损伤坐骨神经有关。

两性霉素B静滴过快可引起心肌损害、心室颤动、心跳骤停。

万古霉素也会引起类似反应。

大剂量静滴青霉素可引起冠脉水肿、缺血、EKG变化。

加替沙星、司氟沙星、格帕沙星可致QT间期延长，与胺碘酮等使QT间期延长的药物合用更易发生。

氯霉素、四环素等治疗钩体病、布鲁菌病、伤寒等可使内毒素大量释放致“治疗休克”。

青霉素治疗梅毒、回归热可使病状加重，即“赫氏反应”。

治疗梅毒时病灶消失过快，组织修复却过迟，有碍器官功能，出现“治疗矛盾”。

氯霉素引起婴幼儿“灰婴综合征”、四环素类致黄牙、影响幼儿骨骼生长、四环素致婴幼儿颅压增高均已少见。