利扎曲普坦的作用机制

MD Ferrari , K I Roon, R B Lipton, P J Goadsby THE LANCET , 2001
• 月经性偏头痛 利扎曲普坦5或10mg对月经偏头痛（月 经事件加重偏头痛）效果良好 不管是月经期3天内发生的偏头痛，还 是
耐受性
• 利扎曲普坦通常可以耐受,副作用较小短暂 • 5mg、10mg与舒马曲普坦25mg 或50mg 相 似 • 中枢和胃肠相关症状：疲乏、头晕、失眠、 恶心 。发生率＜8% • 胸痛发生率为2-4%
利扎曲普坦的偏头痛治疗作用机制
Rizatriptan: An Update of its Mechanism in the Management of Migraine
南京医科大学第一附属医院神内 万 琪
Harold Wolff. 现代“头痛” 研究之父 Arch Neurol Psychiatr 1938; 39:737–63
三叉神经血管系统激 活标志：脑膜神经源 性炎症 脑膜血管扩张 血浆渗出 脑膜水肿 肥大细胞脱颗粒： COX-2 信号通路 等 血小板活化
疼痛伤害感受器 激活
传导至顶叶 皮 质
CGRP的作用位点
• 1.脑膜等外周血管--血管扩张 • 2.脑干三叉神经脊束 核---疼痛刺激信号向 中枢传递 • 3.三叉神经节内的神 经元和神经胶质细胞--促进神经元自身合 成和释放CGRP ，神 经胶质细胞释放NO 和炎性因子 • 4.硬脑膜的肥大细胞--肥大细胞脱颗粒
3.药物的相互作用 心得安可以升高利扎曲普坦的血浆浓度， 因此，这类患者应服用5mg. 对服用避孕药物的妇女无影响
MD Ferrari , K I Roon, R B Lipton, P J Goadsby THE LANCET , 2001
治疗作用
• 成人急性偏头痛 头痛作用 偏头痛其它症状 偏头痛复发治疗 长期作用 meta- 分析
偏头痛模型的建立
• 刺激参数：波时5ms，频率5Hz，电压10mv的方波， 刺激时间10min
各组实验脑膜动脉血流量的改变
图1 生理盐水组
图2 曲普坦组
图3 中药组
图4 假手术组
实验结果
IS（400）
中枢神经敏化（痛觉倒错）
• • • • • • • 二级神经元兴奋（脊束核激活） 三级神经元兴奋（丘脑激活） 三叉脊丘束兴奋 中脑导水管旁灰质兴奋 延髓腹侧核团兴奋 呕吐中枢兴奋 边缘系统兴奋
谢谢大家
!
药动学
1.吸收与分布 利扎曲普坦口服后生物利用度为45%，最大血内浓度 （Cmax)和血内浓度时间曲线下面积(AUC)是剂量依赖性的 10mg利扎曲普坦口服Cmax 17.7-32.1μg/L AUC 为49.6-97.4μg.h/L 2. 代谢与消除 Cmax时间为0.7-1.5h t1/2 为1.7-2.6h 65-78岁老人的Cmax、 AUC 和t1/2 同年青人，但CLR较正常人 迟 在肝脏内由MAO-A代谢， 主要为triazolomethyl-indole-3acetic acid，82.4%从肾脏排泄，15.2%从肠道排泄。
静脉注射利扎曲普坦可以抑制三叉神经节电刺激导致的 脊束核与中脑导水管周围灰质的激活。
结果：痛 阈 测 定
实验结果
*:P<0.05
三叉神经敏化
三叉神经兴奋性高(致敏) 预防药物 三叉神经单突触反射 脑膜神经源性炎症 NSAIDs 和 Triptans 三叉神经痛阈下降 伤害感受器激活(致痛) 肥大细胞脱颗粒，炎性因子释放 NSAIDs 血管扩张（机械感受器激活）Triptans
内 容
搏动性疼痛的病理生理: 三叉神经敏化 中枢神经敏化 利扎曲普坦的作用: 血管作用 神经性作用 中枢性抗伤害作用
三叉神经敏化（痛觉过敏）
三叉神经兴奋性增高(activition) 三叉神经单突触反射 脑膜神经源性炎症 三叉神经痛阈下降 伤害感受器激活(致痛) 肥大细胞脱颗粒，炎性因子释放 血管扩张（机械感受器激活）
偏头痛的疼痛机制
致敏机制
• 动脉搏动时引起血管紧 张度的轻微改变，只有 在脑膜伤害性感受器致 敏的情况下才能引起典 型的搏动样偏头痛
• 临床上咳嗽、打喷嚏、 弯腰等非伤害性活动能 加剧偏头痛
一级神经元致敏
致敏机制wenku.baidu.com
二级神经元致敏
头面部皮肤过敏，梳 头可引起头痛，头皮 触痛
三级神经元致敏
少数患者肢体异常疼痛
作用机制
1. 对血管的作用 具有轻微的缩血管作用 治疗剂量时，可使颈动脉收缩4~10%管径 可以造成血压的轻度和短暂的升高 不影响心率,也不会对自主神经产生影响
2.对周围神经的作用 静脉注射利扎曲普坦可以抑制三叉神经节电刺激性脑膜血管扩 张，而对CGRP诱导的血管扩张无作用-----说明只对三叉神经感 觉末梢受体作用，抑制了CGRP的释放。 静脉注射利扎曲普坦可以抑制三叉神经节电刺激导致的硬脑 膜血浆蛋白渗出。 3.抗中枢性伤害感受作用