钙阻断药 calcium channel blockers

口服吸收完全，但是首关消除明显，生物利用度10 - 20%，静脉给
药5min血压↓
维拉帕米 (verapamil)
【临床应用】
1. 室上性心动过速（首选药）
2. 心房扑动及心房颤动
3. 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 4. 轻、中、重度高血压 5. 肥厚型心肌病
Verapamil
【不良反应】
• 常见便秘；头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见 • 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房 结及房室结功能不良患者；严重者可致室性停搏 • 病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、 心力衰竭、孕妇等禁用
钙通道阻滞药
CALCIUM CHANNEL BLOCKER
张政 中南大学药学院药理学系 zzhang@
钙理论的研究史
概述

1883年英国生理学家Ringer在离体蛙心实验中第一次提出 Ca2+是维持蛙心跳动的必需离子

20世纪60年代初Fleckenstein和Godfaind 合成Ca2+通道阻 断剂→维拉帕米
什么是离子通道 (ion channel)？

离子通透性 离子选择性
– – 阳离子通道 (K+通道，Na+通道，Ca2+通道等） 阴离子通道 (Cl-通道等)

门控性
– – 电压门控通道：电压依赖性K+，Na+，Ca2+, Cl-通道 配体门控通道：GABA受体，TMEM16A等
–
其它：机械门控；温度门控
【临床应用】
4. 充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时可用 5. 心肌梗死??，肥厚性心肌病?? 6. 动脉粥样硬化 7. 脑血管疾病

尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑 血流量；可治疗短暂性脑缺血、脑血管痉挛；脑卒中 后48小时内有一定治疗价值
8. 外周血管疾病 外周血管痉挛性疾病如雷诺病
1. 红细胞的变形能力↑，血液粘滞度↓ 2. 抑制血小板聚集

抑制血小板激活过程：血小板Ca2+内流↓↓血小 板聚集与活性物合成释放

促进膜磷脂合成，稳定血小板膜
（五）对肾功能的影响
扩张入球和出球小动脉排钠利尿
三类钙通道阻滞药心血管效应比较
效 应
负性肌力作用 负性频率作用 负性传导作用 舒张血管作用
【体内过程】
• 高脂溶性，可口服，但是首过消除明显，生物利用度不高
• 血浆结合率高80% • 由肝脏代谢，肾排泄
【不良反应】
• 头晕，头痛，面部潮红，脚踝水肿 • 过量会导致心力衰竭，verapamil, diltiazem 可导致心律失常 Wolff-Parkinson-White综合症
苯烷胺类药物：维拉帕米 (verapamil)
Nif Dil
Ver

电压依赖性 CCB对钙通道的阻滞作用受电压影响，与细胞膜去极程 度呈正比，表现为膜极化程度↑，阻滞作用↑ 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用开放状态的的钙通道， 钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入越多， 作用越强

【药理作用与机制】
（一） 对心脏的作用 1. 负性肌力
非洛地平 (felodipine)
伊拉地平 (isradipine)
二氢吡啶类
尼群地平 (nitrendipine)
• 舒张血管作用比硝苯地平强6倍；作用时间长，每日1-2次
尼索地平 (nisoldipine)
• 目前最强钙通道阻滞药，舒张冠状动脉的作用有一定选择性
尼卡地平 (nicardipine)
窦房结和房室结细胞 （自律细胞）
0相 Ca2+ 通道
膜电位 (mV)
0
K+ 通道
-50
200 ms
4相 Ca2+ 通道 If 或起搏电流
钙通道阻滞药
（二）对平滑肌的作用
1. 松弛血管平滑肌

扩小Ａ＞Ｖ→ 外周阻力↓→后负荷↓ 对痉挛性收缩血管作用更强
2. 松弛其它平滑肌
支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌



CCB抗高血压缺点

反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；
合用β受体阻断药可减轻此反应，并增加其降压作用

Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等 心功能不全者使用verapamil，可致心动过缓、传导阻滞或 停搏，应慎用

【临床应用】
3. • • 治疗心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后去极、 触发活动所致心律失常有良好作用 Nifedipine 可致反射性心率↑，故不用
非选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 氟桂嗪类 普尼拉明类 其它类（哌克昔明）
尼卡地平 (nicardipine)
尼莫地平 (nimodipine) 非洛地平 (felodipine)
氨氯地平 (amlodipine)
伊拉地平 (isradipine) 尼鲁地平 (niludipine)
CCB的结合方式和作用特点
Calcium与肌细胞收缩
钙通道阻滞药
（三）抗动脉粥样硬化作用

↓钙超载所致动脉壁损伤 ↓平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，↑血管壁顺应性



↓脂质过氧化，保护内皮细胞
nifedipine使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性 ↑→↑动脉壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓

（四） 改善组织血流的作用
diltiazem
【体内过程】 生物利用度 45% ，给药后 30min 血药浓达高峰；在肝 脏代谢去乙酰地尔硫 【临床应用】
1.
2.
，有一定活性
抗高血压：轻、中度高血压
抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 对S-T间期改变的心绞痛患者有保护作用。对心电图无
Q波的心肌梗死，能明显减少心脏事件的发生
3. 4. 抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑 治疗肥厚型心肌病
•
Ca2+内流↓ “兴奋-收缩脱耦联” 心肌收缩力↓
维拉帕米＞ 地尔硫卓＞硝苯地平
2. 负性频率和负性传导
• Ca2+内流↓ 4相自发去极速率↓ 窦房结自律↓
•
慢反应细胞0相去极↓ 房室结传导速度↓ 心率↓
维拉帕米、地尔硫卓＞ 硝苯地平
1
2
ICa, L （Ca2+内流）
3
0
4
钙内流参与心室肌细胞AP的形成
钙离子Ca2+ (calcium)
• 胞内重要的第二信使，参与心肌细胞平滑肌细胞收缩，
心肌节律形成，激素神经递质释放，免疫细胞激活，
血小板活化等
• 细胞内游离Ca2+浓度升高由Ca2+内流或者由细胞内 Ca2+储存库释放（如肌浆网或内质网） • Ca2+内流由离子通道 （ion channel）介导
• 主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性；主要经肾脏排泄
【临床应用】
1. 抗高血压 不同程度高血压
2. 抗心绞痛 变异型心绞痛首选
3. 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 4. 治疗雷诺综合征
5. 其它 肺动脉高压
nifedipine
【不良反应】
• 扩张血管所引起，如头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢 水肿、眩晕等
【药物相互作用】
与β受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博
硝苯地平（硝苯吡啶，nifedipine）
【药理作用】
1. 对血管的作用 • 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍
• 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著 • 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠脉血流量
2. 对心脏的作用
硝苯地平
+ + +++++
维拉帕米
++++ +++++ +++++ ++++
地尔硫卓
++ +++++ ++++ +++
【临床应用】
1. 心绞痛 对各型均有不同程度疗效


变异型 休息时发作，冠脉痉挛 硝苯地平最佳 劳力型 劳累时发作，血液供不应求 diltiazem及verapamil 较好 频率、肌力↓→心率、收缩力↓→耗氧量↓ 扩张外周阻力血管→外周阻力↓→心脏后负荷↓→ 心肌耗氧量↓ 舒张血管→冠脉流量↑ 不稳定型 较严重，昼夜发作 diltiazem及verapamil较好，nifedipine (单用使心肌缺血↑) 宜与β 受体阻断剂合用
氟桂利嗪 (flunarizine)
1. 哌嗪衍生物，脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管选择性 舒张作用，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能 2. 用于偏头痛、眩晕、癫痫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒 中、老年性痴呆症治疗 3. 不良反应较少。有嗜睡、头痛、胃痛、口干等。高剂量有负 性频率及负性肌力作用。较严重为抑郁症及锥体外系症状， 停药后可恢复
单离子通道电流
钙通道的类型
• 电压门控性钙通道
(Voltage dependent calcium channel; VDCC)
• 受体操作性钙通道
(Receptor-operated calcium channel; ROCC)
• 钙池操作性钙通道 (Storeoperated calcium channel; SOCC)
diltiazem
地尔硫（diltiazem，硫氮酮）
【药理作用】
• 与verapamil 类似，抑制房室结传导并延长其不应期， 其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明 显抑制作用。 • 负性肌力作用弱于verapamil • 舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量 • 舒张外周血管，降低血压
脏兴奋收缩耦联及血管收缩的关键环节，又称二氢吡啶
类药 (dihydropyridines, DHPs) 敏感的钙通道 L 型 (Long time) -10 mV激活，持续时间长，参与兴奋收缩耦联 T 型 (Transient) -70 mV激活，持续时间短，参与窦房结的自律活动 N 型 (Non - L or T) 分布在神经组织
• 低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用
• 心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用
硝苯地平 (nifedipine) 尼索地平 (nisoldipine)
尼群地平 (nitrendipine) 尼卡地平 (nicardipine)
尼莫地平 (nimodipine)
氨氯地平 (amlodipine) 尼鲁地平 (niludipine)
对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱 全身给药时扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平）
二氢吡啶类
nifedipine
【体内过程】
• 舌下给药吸收 >90% ，口服吸收率 40-70% ；舌下含服 3min
或口服 20min 后出现抗高血压作用，持续 8-12h ；血浆蛋白 结合率>90%
1.
2.
3.
CCB的分类
选择性钙拮抗剂
1. 2. 3. 苯烷胺类 二氢吡啶类 (· · · ·dipine) 地尔硫卓类（地尔硫卓）
维拉帕米 (verapamil)
噻帕米 (tiapamil) 阿尼帕米 (anipamil)
加洛帕米 (gallopamil)
硝苯地平 (nifedipine)
尼群地平 (nitrendipine) 尼索地平 (nisoldipine)
• 对脑血管及冠状动脉具有选择性；用于治疗高血压、心绞痛、脑血管痉挛、脑缺血
尼莫地平 (nimodipine)
• 对脑血管平滑肌的松弛作用具有选择性 • 降压作用弱；主要用于治疗脑血管痉挛、脑缺血（脑卒中早期）、蛛网膜下腔出血
• 头痛副作用发生率高达25%
氨氯地平 (amlodipine)
• 作用时间长，起效亦相对缓慢；少有快速舒张血管引起的副作用







2. 高血压 轻、中、重度及高血压危象
CCB抗高血压优点

血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压用
选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷；dipine类药 物不影响心输出量


不降低心、脑、肾血流量；适合合并有以上脏器病变的高血 压患者
预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌 降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢 适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象， 并有大动脉顺应性的降低
钙通道阻滞药 (calcium channel blocker, CCB) 是一类能选择性地阻 止钙经过电压依赖性的钙通道流入细胞内，降低细胞内钙浓度的药物。
VDCC的分子结构和功能亚基
钙离子电流：倒钟形
VDCC的类型
• VDCC有6种亚型：L、 T、 N、 P、 Q、 R 型 • 心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心
【药理作用】 心脏 • 对窦房结 降低窦房结的自律性→减少冲动→心率减慢 • 对房室结 抑制慢反应细胞的动作电位速率→传导↓
血管
• 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环 • 舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压 作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱 【体内过程】