活性氧对细胞凋亡和增殖的调控作用_易健
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细胞凋亡、增殖和分化是真核细胞最基本的生 物学行为，它们之间的动态平衡对于保持人体组织 器官中的细胞类型和数量的相对恒定十分重要，否 则将导致各种疾病的发生。活性氧 （ reactive oxygen species，ＲOS） 既可在高剂量时发挥氧化应激 损伤作用，又可在生理剂量时发挥细胞信号因子作 用，调控着细胞的凋亡、增殖或者分化，本文就此 进行综述。
October 2013 Vol． 33 No． 10
短篇综述
活性氧对细胞凋亡和增殖的调控作用
易 健，舒 徐*
（ 南昌大学 第一附属医院 消化内科，江西 南昌 330006）
摘要：活性氧（ ＲOS） 是生物体内需氧细胞在代谢过程中产生的一系列衍生物，包括O2 － 、H2 O2 、HO2 － 及·OH等。
1 ＲOS 的生成
ＲOS 的生成有内源性和外源性两种途径。生
理情况下，内源性途径中线粒体是主要的 ＲOS 生成 部位，主要是由分子氧在线粒体电子传递链中经线 粒体内膜呼吸链复合体 I 及复合体 III 传递产生。 此外还有细胞色素 P450，一氧化氮合成酶，黄嘌呤 氧化酶等内源性 ＲOS 生成途径。外源性 ＲOS 生成 途径则主要包括金属离子、电离辐射、细菌感染及氯 化合物等。
感性，通过 Fas / Fasl 途径，导致 caspase-8 及 BAX 的 活 化［7］。 此 外 黄 连 素 可 通 过 抑 制 ＲOS-TNF-αcaspase 信号途径抑制去甲肾上腺素诱导的小鼠心 肌细胞凋亡［8］。以上均表明 ＲOS 与死亡受体之间 相互作用并引起细胞凋亡的作用。
3 ＲOS 对细胞增殖的相关调控作用
DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2013.10.015
2013 年 10 月 第 33 卷 第 10 期
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 3 ） 1 0 -1 3 4 1 -0 4
易健 活性氧对细胞凋亡和增殖的调控作用
1129
导途径，并导致病理改变。 肿瘤的发生往往与缺氧微环境有关。解偶联蛋
白 2 （ uncoupling protein 2，UCP2） 是线粒体内膜上 的阴离子载体蛋白。激活时可引起质子的渗漏，使 质子进入线粒体基质从而消除质子梯度，使氧化磷 酸化解耦联并减少 ＲOS 的产生，减轻细胞氧化应 激［15］。另有部分研究认为 UCP2 在癌细胞的主要 功能是调节 ＲOS 的产生，同时肿瘤细胞在缺氧时也 会引发 ＲOS 生成的增加，UCP2 可被 ＲOS 激活，同 时形 成 一 个 负 反 馈 机 制 使 过 表 达 的 ＲOS 生 成 减 少［16 － 17］。
APE-1 / Ｒef-1 是 DNA 氧化损伤修复 中 的 限 速 酶，可直接调控基因表达。用 H2 O2 处理 HeLa 细胞 后明显增加了 APE-1 和 APE-1 的乙酰化并诱导内 源性 PTEN （ phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten） 蛋白的表达，转而抑制 AKT 抗凋 亡信号通路，从而引起细胞凋亡［18］。也有相反的报 道称，APE-1 可作为一种氧化还原因子，APE-1 的激 活参与氧化应激引起的细胞生长停滞、死亡或细胞 存活，轻度氧化应激时也可激活细胞存活 / 增殖信 号。因而，氧化应激反应的紧密时序控制和一定程 度 APE-1 的激活可调节细胞生长和存活。
YI Jian，SHU Xu*
（Dept． of Gastroenterology，The First Affiliate Hospital of Nan Chang University，Nan Chang 330000，China）
Abstract： Ｒeactive oxygen species （ ＲOS） are byproduct of vivo aerobic cells in the metabolic process，including O2 － 、H2 O2 、·OH and HO2 － ． Existing studies have shown that when the balance of ＲOS generation and clear broken，then ＲOS through damage mitochondria、activate the death receptor，affect the expression of cytokines and activate the transcription factor，to participate and influence the cell signal transduction mechanisms，which has a crucial regulatory for the cell apoptosis and proliferation． Key words： ＲOS； cell apoptosis； proliferation
PAＲP 是 DNA 修 复 酶，是 细 胞 凋 亡 核 心 成 员 caspase 的切割底物。研究发现甲萘醌通过氧化应 激诱导 DNA 氧化损伤，可能导致过度的 PAＲP 活 化，耗尽细胞 NAD + （ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 水 平，并造成生物能的不足，继而导致坏死性死亡［1］。 另外筋脉通含药血清能显著减少 ＲOS 生成，从而降 低 PAＲP-1 的活性，减轻细胞 DNA 氧化损伤［2］。
1128
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
2013. 33（10）
脂质过 氧 化，线 粒 体 通 透 性 转 换 孔 （ mitochondrial permeability transition pore，MPTP ） 的 开 放，激 活 caspase 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （ poly ADP-ribose polymerase，PAＲP） 的活化，通过内源性途径引 起细胞凋亡。同时 ＲOS 引起的外源性凋亡途径则 主要是由死亡受体的活化导致 caspase-8 的裂解所 介导。
丝裂原活化蛋白激酶（ Mitogen-activated protein kinase，MAPK） 属丝氨酸 / 苏氨酸激酶。MAPK 家族 包括 P38 激 酶、EＲK 激 酶、大 MAP 激 酶 （ BMK / EＲK5 ） 、JNK / SAP 激 酶。 研 究 发 现 ＲOS 可 增 加 JNK，P38 和 EＲK1 /2 激 酶 的 磷 酸 化，并 通 过 调 节 BCL-2 家族的表达水平和线粒体膜去极化，从而引 起细胞凋亡，并认为 ＲOS 依耐性的 JNK 磷酸化是 线粒体凋亡 途 径 的 上 游 细 胞 事 件［12］。 氧 化 应 激 可 改变线粒体，使 JNK 易位到线粒体，使 ＲOS 生成增 多和 cytochrome C 释放，引起细胞凋亡［13］。另外也 有研究表明，在低水平的氧化应激时，JNK 和 P38 的 激活也可促进细胞增殖和分化。
目前已知的死亡受体（ death receptor，DＲ） 主要 有 Fasl 的受体 Fas，TNF-α 的受体肿瘤坏死因子受 体 1 （ Tumor Necrosis Factor Ｒeceptors 1，TNFＲ1 ） 以 及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TＲAIL） 的 受 体 DＲ3、DＲ4 和 DＲ5。均含有同源的胞质内序列死 亡结构域（ death domain，DD） ，当受体 DD 与配体结 合，则引起 caspase 活化，导致细胞凋亡。近来研究 表明 ＲOS 可通过细胞外信号调节激酶（ extracellular signal-regulated kinase，EＲK） -CCAAT / 增强子结合蛋 白 同 源 蛋 白 （ CCAAT / enhancer-binding protein homologous protein，CHOP） -DＲ5 途 径 诱 导 DＲ5 的 表 达［6］。也有人认为 ＲOS 可增加癌细胞对 sFasl 的敏
2 ＲOS 对细胞凋亡的相关调控作用
众所周知，ＲOS 生成的主要部位及其作用的主 要 靶 点 位 于 线 粒 体。过 量 的 ＲOS 可 引 起 线 粒 体 膜
收稿日期：2012 － 10 － 08 修回日期：2013 － 01 － 04 基金项目：国家自然科学基金（81160058） * 通信作者（ corresponding author） ： jxmushx@ 126． com
活性氧和一氧化氮作为信号分子，介导广泛的 细胞反 应。NO 可 作 为 一 种 抗 氧 化 剂 和 抗 凋 亡 分 子，防止细胞死亡。同时 NO 也能与很多种细胞内 外靶标发 生 反 应，引 起 细 胞 毒 性 并 导 致 细 胞 死 亡。 在应激处理小孢子并悬液培养后 ＲOS 和 NO 呈平 行性增加，随后用 ＲOS 和 NO 清除剂做培养处理， 发现早期阶 段 细 胞 死 亡 明 显 减 少［19］。 表 明 这 些 活 性自由基中一种可能的相互作用。
近来研究表明，当 ＲOS 的生成与清除平衡被打破时，ＲOS 可通过损伤线粒体、激活死亡受体，影响细胞因子的表 达，激活转录因子，参与和影响细胞信号传导等一系列生物学作用，在细胞凋亡和增殖的调控中发挥重要作用。
关键词： ＲOS； 细胞凋亡； 细胞增殖
中图分类号：Ｒ 34 文献标志码：A
The regulation of cell apoptosis and proliferation by reactive oxygen species
Ｒas 蛋白是一种 Ｒas 原癌基因编码的单体 GTP 结合蛋白。ＲasGTPase 家族的成员能够调节细胞内 ＲOS 的产生，由小 GTP 酶产生的 ＲOS，是这些单体 G 蛋白功能的一个重要方面。同时，由于保守的氧 化还原敏感序列的存在，许多 Ｒas 家族的小 GTP 酶 已被证明是 ＲOS 调控的靶标［14］。由氧化还原反应 引起的小 GTP 酶调节异常或者有小 GTP 酶引起的 氧化还原信号调节异常都可能显著改变细胞信号传
ＲOS 是细胞功能的重要调节器。这主要取决其 浓度及 作 用 时 间。 一 方 面，在 低 浓 度 时，活 性 氧 （ ＲOS） 是细胞信号传导的重要参与者［9］。另一方 面，过多的 ＲOS 则损伤细胞脂质、DNA 和蛋白质，破 坏正常细胞功能。
Akt 又称 PKB 或 Ｒac，是一段环状 cDNA 编码 的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可通过调节各种促凋亡 分子的活性产生抗凋亡信号。PI3k / AKT 信号通过 激活 AKT 及其下游靶标 FOXO-1，GSK-3 及 Bad 在 淋巴瘤和其他癌症细胞的发病中起着关键性的作 用［10］。通过白藜芦醇治疗弥漫性大 B 淋巴瘤细胞 可导致 ＲOS 释放，激活络氨酸磷酸酶 SHP-TP1 导致 AKT 的去磷酸化，从而使 AKT 及其下游靶标失活， 通过内源性途径引起细胞凋亡［11］。
在心肌缺血再灌注 I / Ｒ 期间由于 ATP 生成不 足和细胞 内 稳 态 的 失 衡，驱 使 线 粒 体 钙 离 子 堆 积。 ＲOS 可刺激肌质网的钙离子释放入胞液，并通过抑 制钙泵降低细胞内钙间隙。反过来，钙离子可提高 线粒体 ＲOS 的生成［3］。I / Ｒ 期间过度的 ＲOS 生成 和细胞内钙超载，将引发 MPTP 的开放，并启动细胞 死亡途径。用异氟醚麻醉诱导预处理氧化应激的心 肌细胞，可 使 ＲOS 生 成 减 少，间 接 地 减 少 线 粒 体 Ca2 + 的摄取，从而导致 MPTP 开放的延迟及细胞存 活的增加［4］。也有研究认为心磷脂和 Cytochrome C 的结合是细胞凋亡的氧化还原调节位点，而 ＲOS 和 Ca2 + 可干扰两者的结合并使心磷脂氧化，促使其解 离，增加 MPTP 的开放及 Cytochrome C 的释放，引起 细胞凋亡［5］。
细胞凋亡、增殖和分化是真核细胞最基本的生 物学行为，它们之间的动态平衡对于保持人体组织 器官中的细胞类型和数量的相对恒定十分重要，否 则将导致各种疾病的发生。活性氧 （ reactive oxygen species，ＲOS） 既可在高剂量时发挥氧化应激 损伤作用，又可在生理剂量时发挥细胞信号因子作 用，调控着细胞的凋亡、增殖或者分化，本文就此 进行综述。
October 2013 Vol． 33 No． 10
短篇综述
活性氧对细胞凋亡和增殖的调控作用
易 健，舒 徐*
（ 南昌大学 第一附属医院 消化内科，江西 南昌 330006）
摘要：活性氧（ ＲOS） 是生物体内需氧细胞在代谢过程中产生的一系列衍生物，包括O2 － 、H2 O2 、HO2 － 及·OH等。
1 ＲOS 的生成
ＲOS 的生成有内源性和外源性两种途径。生
理情况下，内源性途径中线粒体是主要的 ＲOS 生成 部位，主要是由分子氧在线粒体电子传递链中经线 粒体内膜呼吸链复合体 I 及复合体 III 传递产生。 此外还有细胞色素 P450，一氧化氮合成酶，黄嘌呤 氧化酶等内源性 ＲOS 生成途径。外源性 ＲOS 生成 途径则主要包括金属离子、电离辐射、细菌感染及氯 化合物等。
感性，通过 Fas / Fasl 途径，导致 caspase-8 及 BAX 的 活 化［7］。 此 外 黄 连 素 可 通 过 抑 制 ＲOS-TNF-αcaspase 信号途径抑制去甲肾上腺素诱导的小鼠心 肌细胞凋亡［8］。以上均表明 ＲOS 与死亡受体之间 相互作用并引起细胞凋亡的作用。
3 ＲOS 对细胞增殖的相关调控作用
DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2013.10.015
2013 年 10 月 第 33 卷 第 10 期
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
文章编号： 1 0 0 1 -6 3 2 5 （ 2 0 1 3 ） 1 0 -1 3 4 1 -0 4
易健 活性氧对细胞凋亡和增殖的调控作用
1129
导途径，并导致病理改变。 肿瘤的发生往往与缺氧微环境有关。解偶联蛋
白 2 （ uncoupling protein 2，UCP2） 是线粒体内膜上 的阴离子载体蛋白。激活时可引起质子的渗漏，使 质子进入线粒体基质从而消除质子梯度，使氧化磷 酸化解耦联并减少 ＲOS 的产生，减轻细胞氧化应 激［15］。另有部分研究认为 UCP2 在癌细胞的主要 功能是调节 ＲOS 的产生，同时肿瘤细胞在缺氧时也 会引发 ＲOS 生成的增加，UCP2 可被 ＲOS 激活，同 时形 成 一 个 负 反 馈 机 制 使 过 表 达 的 ＲOS 生 成 减 少［16 － 17］。
APE-1 / Ｒef-1 是 DNA 氧化损伤修复 中 的 限 速 酶，可直接调控基因表达。用 H2 O2 处理 HeLa 细胞 后明显增加了 APE-1 和 APE-1 的乙酰化并诱导内 源性 PTEN （ phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten） 蛋白的表达，转而抑制 AKT 抗凋 亡信号通路，从而引起细胞凋亡［18］。也有相反的报 道称，APE-1 可作为一种氧化还原因子，APE-1 的激 活参与氧化应激引起的细胞生长停滞、死亡或细胞 存活，轻度氧化应激时也可激活细胞存活 / 增殖信 号。因而，氧化应激反应的紧密时序控制和一定程 度 APE-1 的激活可调节细胞生长和存活。
YI Jian，SHU Xu*
（Dept． of Gastroenterology，The First Affiliate Hospital of Nan Chang University，Nan Chang 330000，China）
Abstract： Ｒeactive oxygen species （ ＲOS） are byproduct of vivo aerobic cells in the metabolic process，including O2 － 、H2 O2 、·OH and HO2 － ． Existing studies have shown that when the balance of ＲOS generation and clear broken，then ＲOS through damage mitochondria、activate the death receptor，affect the expression of cytokines and activate the transcription factor，to participate and influence the cell signal transduction mechanisms，which has a crucial regulatory for the cell apoptosis and proliferation． Key words： ＲOS； cell apoptosis； proliferation
PAＲP 是 DNA 修 复 酶，是 细 胞 凋 亡 核 心 成 员 caspase 的切割底物。研究发现甲萘醌通过氧化应 激诱导 DNA 氧化损伤，可能导致过度的 PAＲP 活 化，耗尽细胞 NAD + （ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 水 平，并造成生物能的不足，继而导致坏死性死亡［1］。 另外筋脉通含药血清能显著减少 ＲOS 生成，从而降 低 PAＲP-1 的活性，减轻细胞 DNA 氧化损伤［2］。
1128
基础医学与临床 Basic ＆ Clinical Medicine
2013. 33（10）
脂质过 氧 化，线 粒 体 通 透 性 转 换 孔 （ mitochondrial permeability transition pore，MPTP ） 的 开 放，激 活 caspase 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （ poly ADP-ribose polymerase，PAＲP） 的活化，通过内源性途径引 起细胞凋亡。同时 ＲOS 引起的外源性凋亡途径则 主要是由死亡受体的活化导致 caspase-8 的裂解所 介导。
丝裂原活化蛋白激酶（ Mitogen-activated protein kinase，MAPK） 属丝氨酸 / 苏氨酸激酶。MAPK 家族 包括 P38 激 酶、EＲK 激 酶、大 MAP 激 酶 （ BMK / EＲK5 ） 、JNK / SAP 激 酶。 研 究 发 现 ＲOS 可 增 加 JNK，P38 和 EＲK1 /2 激 酶 的 磷 酸 化，并 通 过 调 节 BCL-2 家族的表达水平和线粒体膜去极化，从而引 起细胞凋亡，并认为 ＲOS 依耐性的 JNK 磷酸化是 线粒体凋亡 途 径 的 上 游 细 胞 事 件［12］。 氧 化 应 激 可 改变线粒体，使 JNK 易位到线粒体，使 ＲOS 生成增 多和 cytochrome C 释放，引起细胞凋亡［13］。另外也 有研究表明，在低水平的氧化应激时，JNK 和 P38 的 激活也可促进细胞增殖和分化。
目前已知的死亡受体（ death receptor，DＲ） 主要 有 Fasl 的受体 Fas，TNF-α 的受体肿瘤坏死因子受 体 1 （ Tumor Necrosis Factor Ｒeceptors 1，TNFＲ1 ） 以 及肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（ Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TＲAIL） 的 受 体 DＲ3、DＲ4 和 DＲ5。均含有同源的胞质内序列死 亡结构域（ death domain，DD） ，当受体 DD 与配体结 合，则引起 caspase 活化，导致细胞凋亡。近来研究 表明 ＲOS 可通过细胞外信号调节激酶（ extracellular signal-regulated kinase，EＲK） -CCAAT / 增强子结合蛋 白 同 源 蛋 白 （ CCAAT / enhancer-binding protein homologous protein，CHOP） -DＲ5 途 径 诱 导 DＲ5 的 表 达［6］。也有人认为 ＲOS 可增加癌细胞对 sFasl 的敏
2 ＲOS 对细胞凋亡的相关调控作用
众所周知，ＲOS 生成的主要部位及其作用的主 要 靶 点 位 于 线 粒 体。过 量 的 ＲOS 可 引 起 线 粒 体 膜
收稿日期：2012 － 10 － 08 修回日期：2013 － 01 － 04 基金项目：国家自然科学基金（81160058） * 通信作者（ corresponding author） ： jxmushx@ 126． com
活性氧和一氧化氮作为信号分子，介导广泛的 细胞反 应。NO 可 作 为 一 种 抗 氧 化 剂 和 抗 凋 亡 分 子，防止细胞死亡。同时 NO 也能与很多种细胞内 外靶标发 生 反 应，引 起 细 胞 毒 性 并 导 致 细 胞 死 亡。 在应激处理小孢子并悬液培养后 ＲOS 和 NO 呈平 行性增加，随后用 ＲOS 和 NO 清除剂做培养处理， 发现早期阶 段 细 胞 死 亡 明 显 减 少［19］。 表 明 这 些 活 性自由基中一种可能的相互作用。
近来研究表明，当 ＲOS 的生成与清除平衡被打破时，ＲOS 可通过损伤线粒体、激活死亡受体，影响细胞因子的表 达，激活转录因子，参与和影响细胞信号传导等一系列生物学作用，在细胞凋亡和增殖的调控中发挥重要作用。
关键词： ＲOS； 细胞凋亡； 细胞增殖
中图分类号：Ｒ 34 文献标志码：A
The regulation of cell apoptosis and proliferation by reactive oxygen species
Ｒas 蛋白是一种 Ｒas 原癌基因编码的单体 GTP 结合蛋白。ＲasGTPase 家族的成员能够调节细胞内 ＲOS 的产生，由小 GTP 酶产生的 ＲOS，是这些单体 G 蛋白功能的一个重要方面。同时，由于保守的氧 化还原敏感序列的存在，许多 Ｒas 家族的小 GTP 酶 已被证明是 ＲOS 调控的靶标［14］。由氧化还原反应 引起的小 GTP 酶调节异常或者有小 GTP 酶引起的 氧化还原信号调节异常都可能显著改变细胞信号传
ＲOS 是细胞功能的重要调节器。这主要取决其 浓度及 作 用 时 间。 一 方 面，在 低 浓 度 时，活 性 氧 （ ＲOS） 是细胞信号传导的重要参与者［9］。另一方 面，过多的 ＲOS 则损伤细胞脂质、DNA 和蛋白质，破 坏正常细胞功能。
Akt 又称 PKB 或 Ｒac，是一段环状 cDNA 编码 的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可通过调节各种促凋亡 分子的活性产生抗凋亡信号。PI3k / AKT 信号通过 激活 AKT 及其下游靶标 FOXO-1，GSK-3 及 Bad 在 淋巴瘤和其他癌症细胞的发病中起着关键性的作 用［10］。通过白藜芦醇治疗弥漫性大 B 淋巴瘤细胞 可导致 ＲOS 释放，激活络氨酸磷酸酶 SHP-TP1 导致 AKT 的去磷酸化，从而使 AKT 及其下游靶标失活， 通过内源性途径引起细胞凋亡［11］。
在心肌缺血再灌注 I / Ｒ 期间由于 ATP 生成不 足和细胞 内 稳 态 的 失 衡，驱 使 线 粒 体 钙 离 子 堆 积。 ＲOS 可刺激肌质网的钙离子释放入胞液，并通过抑 制钙泵降低细胞内钙间隙。反过来，钙离子可提高 线粒体 ＲOS 的生成［3］。I / Ｒ 期间过度的 ＲOS 生成 和细胞内钙超载，将引发 MPTP 的开放，并启动细胞 死亡途径。用异氟醚麻醉诱导预处理氧化应激的心 肌细胞，可 使 ＲOS 生 成 减 少，间 接 地 减 少 线 粒 体 Ca2 + 的摄取，从而导致 MPTP 开放的延迟及细胞存 活的增加［4］。也有研究认为心磷脂和 Cytochrome C 的结合是细胞凋亡的氧化还原调节位点，而 ＲOS 和 Ca2 + 可干扰两者的结合并使心磷脂氧化，促使其解 离，增加 MPTP 的开放及 Cytochrome C 的释放，引起 细胞凋亡［5］。