早发性癫痫性脑病与相关基因

孤独症与药瘾



孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。 三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭 隘的兴趣，广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)。 孤独症主要发生在男性中，男女比率为4∶1。 多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发 病中占据重要地位。 同卵双生子共患孤独症的概率为60%~80%。
而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育 性疾病，而没有归入EEEs。
癫痫性脑病
MMPEI
West
EEEs
EME
Ohtahara
Dravet
1
MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
Mecp2功能

DNA 甲基化是调节基因表达的一个关键方式，具 有调节转录激活、调节染色体构象、参与 RNA 剪 切等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。 MeCP2 是神经活动的一个重要调控分子，可以调 节基因表达。 可调节学习和记忆，而学习和记忆涉及到神经元可 塑性的改变，而普遍认为药物成瘾是一种神经元可 塑性的紊乱，据此人们推断 MeCP2 参与调节成瘾。
孤独症与药瘾

异卵双生子共患病概率为0%~5%，患者同胞患病概 率为3%~5%。 药物成瘾(drug addiction) 是一种以强迫性反复用 药为主要特征的慢性复发性脑病。 脑源性神经营养因子(BDNF)是首个公认的受 MeCP2调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族 成员之一。


孤独症与药瘾
03
•难治性强直
•肌阵挛癫
•反复惊厥 •肌张力低下 •间歇期EEG 正常
痫
1
MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
STXBP1的功能

STXBP1基因定位于9q34.1，编码 STXBP1蛋白， 这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。

促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。
STXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。 STXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。
大田原综合征

患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛 发作为主，发作间期EEG为爆发-抑制。 Milh 等 * 对头颅 MRI 检查无脑结构异常的 38 例大田 原综合征患儿进行了STXBP1基因检测，发现13% （5/38例）的患儿出现新发突变。 同样，Mignot 等的研究中也有7%（2/29例）的不 明原因EEEs患儿检测到STXBP1新发突变。
MecP2、STXBP1、 CDKL5与EEEs、Rett
2014-4-3 田茂强
1、MecP2： (methyl-CpG binding protein 2)甲 基化CpG结合蛋白2 2、STXBP1:（sataxin binding protein 1 ）突触 融合蛋白结合蛋白1 3、CDKL5:（cyclin-dependent kinase like 5） 细胞周期蛋白依赖性激酶样-5

早发性癫痫性脑病（Early-onset epileptic encephalopathies EEEs）：EEEs是指在新生儿 期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、 运动全面发育落后、自闭症等灾难性的神经系统后 遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相 关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，STXBP1、 CDKL5等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关。


女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。
86%的Rett患儿该基因阳性，另外14%患儿阴性。 提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。

Rett综合征

而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病基因， 特别是不典型Rett。 而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴 儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作、 或孤独症样表现、头围增长缓慢等。 因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠。


相关疾病
STXBP1
大田原综合征
婴儿痉挛症*
ห้องสมุดไป่ตู้
Otsuka M，Oguni H，Liang JS，et al. STXBP1 mutations cause not only Ohtahara syndrome but also West syndrome--result of Japanese cohort study [J]. Epilepsia ，2010，51(12)：2449-2452
Aristaless相关同源异型盒基因（aristaless-related homeobox）


相关疾病
CDKL5
Rett 综合征 早期肌阵挛脑病
婴儿痉挛症
临床表现

CDKL5 突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基 础上，出现类似 Rett 综合征的表现，如过度换气、 头围增长减速。 睡眠障碍、刻板动作、严重运动功能障碍、手的失 用、脊柱侧后凸畸形。 临床表现分三期：


01
02
•婴儿痉挛 •EEG高度失律


Mecp2功能

孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似， 故也认为MecP2与孤独症有关。 MeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因 。

相关疾病
MecP2
Rett 综合征
孤独症
药物成瘾
Rett综合征

是一种x连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性， 发病率为1／10 000—1／15 000。 是位于染色体Xq28的MECP2基因异常所致。

在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎 神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。 研究表明，BDNF也参与了神经元可塑性相关过程 如记忆、学习及吸毒等。

1
MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
CDKL5的功能

CDKL5基因定位于染色体Xp22.13，编码一个具有 激酶活性的磷酸化蛋白。 属于丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶家族成员，在 N- 端和 C- 端有一个保守的丝氨酸 / 苏氨酸激酶区域，可以 调节其激酶活性和核酸定位。 突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。


*Milh M，Villeneuve N，Chouchane M，et al. Epileptic and nonepileptic features in patients with early onset epileptic encephalopathy andSTXBP1 mutations [J]. Epilepsia，2011，52(10)：1828-1834..