回顾性临床研究的设计和分析
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– 脱落者与在访者的背景风险不同（选择性脱落）
•忽略这种不同会影响我们对结果的解读
“选择性偏倚”
.
13
举例：死亡率指标
“二、三级综合医院医疗服务能力标准”征求意见稿
住院患者死亡率 住院手术死亡率
三级医院
≤0.8%
≤1.4‰
二级医院
≤0.4%
≤0.28‰
.
14
“差异”的校正和控制
• 研究设计上
• 选择内部对照 • 尽可能收集风险因素
– 病例对照
.
33
病例与对照的选择
• 病例
– 2002年6月－2008年12月
– 广州地区6所医院
– 706名组织病理学确诊CRC患者
• 对照
– 相同时间段
– 广州地区健康体检人群
– 随机选择723名无CRC研究对象
.
11
对照组的选择
• 除了暴露因素外，应与暴露组相似
• 内部对照
– 从同一地点，同一时间内选择。如从同一家医 院，在同一个时间段内选择
• 外部对照
– 不同地点，不同时间
– 需要更强的相似性假设
.
12
暴露组与对照组的可比性
•观察性研究的特性决定了暴露组与对照组是 不可比的
– 基线的背景风险不同（选择性入组）
从研究起点（过去）进行选择
目标人群
Baidu Nhomakorabea
希望进行结果推广的人群
源人群
进行研究对象招募的人群
研究人群
实际入组的研究人群
.
10
确定暴露状态
• 根据研究对象在研究起点（过去）的暴露 状态而确定的
– 暴露组 – 对照组
• 根据研究问题清晰定义
– 有/无（治疗方案） – 按暴露程度（剂量） – 按暴露的Pattern（顺序）
.
2
前瞻性 vs.回顾性
• 时间顺序性
– 研究问题 vs. 数据收集 – 暴露因素 vs. 研究结局
• 数据的分析永远是回顾性的 • 数据的产生永远是前瞻性的
.
3
常见的回顾性研究设计
• 一般为观察性研究 • 回顾性队列研究（因 → 果） • 病例对照研究（ 果 → 因） • 横断面研究
.
4
队列研究
病例 对照
暴露
4
病例
2
对照
非暴露
2
4
OR=
.
25
病例对照研究 可以回答哪些问题？
• 疾病或状态的影响因素（比较性问题）
– 保护因素 – 风险因素 – 唯一的产出：OR
.
26
病例对照研究的设计要素
• 确定研究问题 • 确定研究人群
– 病例的选择 – 对照的选择
• 判断暴露状态
.
27
病例的选择
• 理论上，人群中所有病例均应作为case
目标受众：专业资料，仅供医药卫生专业人士参考
回顾性临床研究的设计 与数据分析
文毅 临床流行病学研究员 上海罗氏制药医学部
NP-OBC-2015.11-002 Valid Until 2017.11
1
声明
• 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资 料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅 供医药卫生专业人士参考。内容可能含有 未在中国批准的临床适应症。处方请参考 国家食品药品监督管理总局批准的药品说 明书
• 混杂
– 风险因素数据不完整或缺失
.
31
病例对照研究中的 偏倚与混杂的控制
• 较队列研究更难控制 • 可用的方法
– 配对 – 尽可能收集风险因素 – 使用客观测量结果 – 分析：分层、多因素分析
• 承认其存在以及研究的局限性
.
32
• 研究问题：
– MKK4基因多态性与结直肠癌的相关性
• 研究设计：
• 实际中，选择部分病例作为case
• 一般选择新发病例而非既往病例
– 不同时期的诊断水平存在差异
.
28
对照的选择
• 在选择时没有发生研究结局 • 与病例来自同一人群
– 如果发生了研究结局，那么对照符合病例的入 选标准
• 对照的选择不受暴露因素的影响 • 除了暴露因素外，对照应与病例类似 • 病例对照比例：1:1～1:4
.
29
判断暴露状态
• 往往是回顾性的
– 基于已有病例档案（完整性？） – 基于回忆（准确性？）
.
30
病例对照研究中的 偏倚与混杂
• 选择性偏倚
– 不恰当的选择对照（受暴露状态的影响） – 病例与对照来自不同人群
• 信息偏倚（暴露信息不准确）
– 回顾性的数据收集方式
• 回忆偏倚 • 研究者引入的偏倚
一组人
前进
时间轴
暴露
结局
.
5
前瞻性 现在
队列研究
一组人
前进
回顾性 现在
时间轴
暴露
结局
因→果
.
6
队列研究 可以回答哪些问题？
• 疾病（事件）的发生情况：发生率
• 疾病（状态）的流行或分布：百分数
• 疾病（事件、状态）发生、流行和分布的 影响因素：比（Hazard Ratio, Rate Ratio）
• 信息偏移
– 回顾性数据的准确性 – 回忆的准确性 – 暴露状态对结局的影响相对较小
.
18
关于失访
• 观察性研究的失访无法避免 • 对临床研究的影响
– 减少了样本量，降低研究的效力 – 造成选择性偏倚
• 应对措施
– 补充数据，减少失访造成的信息缺失 – 接受现实、评估可能的影响、谨慎解读结果
.
19
.
7
队列研究的设计要素
一组人 确定研究人群
从暴露
确定暴露因素
时间轴 前进
随访起止点
.
到结局
确定研究终点
8
随访
• 起点：
– 暴露或者风险发生的起点
– 过去的某个时间点
• 终点：
– 事件发生 – 失访或脱落
过去的某个时间点
– 研究结束
现在 or 过去的某 个时间点
.
9
确定研究人群
• 目标人群 • 源人群 • 研究人群
.
16
结局和暴露状态的测量
•基本原则：独立与客观
– 研究结局不应影响暴露状态的判断 – 暴露状态不应影响研究结局的判断
•观察性研究中不存在完全的独立与客观
•测量的误差会影响研究结果，无法校正
“信息偏倚”
.
17
回顾性队列研究中的 选择性偏移与信息偏移
• 选择性偏移
– 选择性入组和脱落 – 回顾性数据的完整性
• 研究实施上
• 减少因失访导致的信息缺失
• 数据分析上 • 结果解读上
• 分层分析 • 多变量分析 • 谨慎，避免结论性的论断
.
15
队列研究的终点/结局
• 事件的发生（已知）
– Time-to-event (OS, PFS) – Disease incidence
• 随访终点（已知）
• 一个队列研究可观察多个研究结局
病例对照研究
• 研究结局（果） → 暴露状态（因）
– Step 1: 根据结局确定“病例”与“对照” – Step 2: 确定各自的暴露状态 – Step 3: 计算
.
20
病例对照研究
.
21
病例对照研究
病例
.
22
病例对照研究
病例 对照
.
23
结局
病例： 对照：
暴露
.
24
Odds Ratio （OR）
•忽略这种不同会影响我们对结果的解读
“选择性偏倚”
.
13
举例：死亡率指标
“二、三级综合医院医疗服务能力标准”征求意见稿
住院患者死亡率 住院手术死亡率
三级医院
≤0.8%
≤1.4‰
二级医院
≤0.4%
≤0.28‰
.
14
“差异”的校正和控制
• 研究设计上
• 选择内部对照 • 尽可能收集风险因素
– 病例对照
.
33
病例与对照的选择
• 病例
– 2002年6月－2008年12月
– 广州地区6所医院
– 706名组织病理学确诊CRC患者
• 对照
– 相同时间段
– 广州地区健康体检人群
– 随机选择723名无CRC研究对象
.
11
对照组的选择
• 除了暴露因素外，应与暴露组相似
• 内部对照
– 从同一地点，同一时间内选择。如从同一家医 院，在同一个时间段内选择
• 外部对照
– 不同地点，不同时间
– 需要更强的相似性假设
.
12
暴露组与对照组的可比性
•观察性研究的特性决定了暴露组与对照组是 不可比的
– 基线的背景风险不同（选择性入组）
从研究起点（过去）进行选择
目标人群
Baidu Nhomakorabea
希望进行结果推广的人群
源人群
进行研究对象招募的人群
研究人群
实际入组的研究人群
.
10
确定暴露状态
• 根据研究对象在研究起点（过去）的暴露 状态而确定的
– 暴露组 – 对照组
• 根据研究问题清晰定义
– 有/无（治疗方案） – 按暴露程度（剂量） – 按暴露的Pattern（顺序）
.
2
前瞻性 vs.回顾性
• 时间顺序性
– 研究问题 vs. 数据收集 – 暴露因素 vs. 研究结局
• 数据的分析永远是回顾性的 • 数据的产生永远是前瞻性的
.
3
常见的回顾性研究设计
• 一般为观察性研究 • 回顾性队列研究（因 → 果） • 病例对照研究（ 果 → 因） • 横断面研究
.
4
队列研究
病例 对照
暴露
4
病例
2
对照
非暴露
2
4
OR=
.
25
病例对照研究 可以回答哪些问题？
• 疾病或状态的影响因素（比较性问题）
– 保护因素 – 风险因素 – 唯一的产出：OR
.
26
病例对照研究的设计要素
• 确定研究问题 • 确定研究人群
– 病例的选择 – 对照的选择
• 判断暴露状态
.
27
病例的选择
• 理论上，人群中所有病例均应作为case
目标受众：专业资料，仅供医药卫生专业人士参考
回顾性临床研究的设计 与数据分析
文毅 临床流行病学研究员 上海罗氏制药医学部
NP-OBC-2015.11-002 Valid Until 2017.11
1
声明
• 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资 料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅 供医药卫生专业人士参考。内容可能含有 未在中国批准的临床适应症。处方请参考 国家食品药品监督管理总局批准的药品说 明书
• 混杂
– 风险因素数据不完整或缺失
.
31
病例对照研究中的 偏倚与混杂的控制
• 较队列研究更难控制 • 可用的方法
– 配对 – 尽可能收集风险因素 – 使用客观测量结果 – 分析：分层、多因素分析
• 承认其存在以及研究的局限性
.
32
• 研究问题：
– MKK4基因多态性与结直肠癌的相关性
• 研究设计：
• 实际中，选择部分病例作为case
• 一般选择新发病例而非既往病例
– 不同时期的诊断水平存在差异
.
28
对照的选择
• 在选择时没有发生研究结局 • 与病例来自同一人群
– 如果发生了研究结局，那么对照符合病例的入 选标准
• 对照的选择不受暴露因素的影响 • 除了暴露因素外，对照应与病例类似 • 病例对照比例：1:1～1:4
.
29
判断暴露状态
• 往往是回顾性的
– 基于已有病例档案（完整性？） – 基于回忆（准确性？）
.
30
病例对照研究中的 偏倚与混杂
• 选择性偏倚
– 不恰当的选择对照（受暴露状态的影响） – 病例与对照来自不同人群
• 信息偏倚（暴露信息不准确）
– 回顾性的数据收集方式
• 回忆偏倚 • 研究者引入的偏倚
一组人
前进
时间轴
暴露
结局
.
5
前瞻性 现在
队列研究
一组人
前进
回顾性 现在
时间轴
暴露
结局
因→果
.
6
队列研究 可以回答哪些问题？
• 疾病（事件）的发生情况：发生率
• 疾病（状态）的流行或分布：百分数
• 疾病（事件、状态）发生、流行和分布的 影响因素：比（Hazard Ratio, Rate Ratio）
• 信息偏移
– 回顾性数据的准确性 – 回忆的准确性 – 暴露状态对结局的影响相对较小
.
18
关于失访
• 观察性研究的失访无法避免 • 对临床研究的影响
– 减少了样本量，降低研究的效力 – 造成选择性偏倚
• 应对措施
– 补充数据，减少失访造成的信息缺失 – 接受现实、评估可能的影响、谨慎解读结果
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7
队列研究的设计要素
一组人 确定研究人群
从暴露
确定暴露因素
时间轴 前进
随访起止点
.
到结局
确定研究终点
8
随访
• 起点：
– 暴露或者风险发生的起点
– 过去的某个时间点
• 终点：
– 事件发生 – 失访或脱落
过去的某个时间点
– 研究结束
现在 or 过去的某 个时间点
.
9
确定研究人群
• 目标人群 • 源人群 • 研究人群
.
16
结局和暴露状态的测量
•基本原则：独立与客观
– 研究结局不应影响暴露状态的判断 – 暴露状态不应影响研究结局的判断
•观察性研究中不存在完全的独立与客观
•测量的误差会影响研究结果，无法校正
“信息偏倚”
.
17
回顾性队列研究中的 选择性偏移与信息偏移
• 选择性偏移
– 选择性入组和脱落 – 回顾性数据的完整性
• 研究实施上
• 减少因失访导致的信息缺失
• 数据分析上 • 结果解读上
• 分层分析 • 多变量分析 • 谨慎，避免结论性的论断
.
15
队列研究的终点/结局
• 事件的发生（已知）
– Time-to-event (OS, PFS) – Disease incidence
• 随访终点（已知）
• 一个队列研究可观察多个研究结局
病例对照研究
• 研究结局（果） → 暴露状态（因）
– Step 1: 根据结局确定“病例”与“对照” – Step 2: 确定各自的暴露状态 – Step 3: 计算
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20
病例对照研究
.
21
病例对照研究
病例
.
22
病例对照研究
病例 对照
.
23
结局
病例： 对照：
暴露
.
24
Odds Ratio （OR）