医学分子遗传学第四章表观遗传学与疾病
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每个结构域内功能独立，不同结构域间无 相互影响。
生物化学证据
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19
染色质结构域中的功能元件
◦ 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件， 通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。
◦ 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位 点，可控制整个染色质结构域的活性。
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21
异染色质在特殊序列处形成核心 （DNA甲基化与组蛋白甲基化等）
募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色
质扩散，终止于绝缘子
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22
从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B） 维持性甲基化酶（Dnmt1）
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23
表观修饰复合物内部相互调控
LCR
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20
超敏位点（hypersensitive site）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的 DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA的可及性。
受保护序列：被非组蛋白识百度文库并结合的位点。
➢ 非组蛋白与特定序列DNA的结合可界定核小体定位
➢ 高频转录的基因处往往不形成核小体结构（rDNA）
表观遗传与疾病
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3
定向分化与诱导多能干细胞（iPS）
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4
诱导多能干细胞来 自终末分化细胞， 两者的基因组DNA 序列不存在差异， 但细胞功能迥异。
表观遗传学（epigenetics）：研究基因的核苷酸序列不
发生改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的变化的
一门遗传学分支学科。也指生物发育过程中包含的程序的
定义：组蛋白不同氨基酸 残基的不同共价修饰所代 表的生物学信息（表观遗 传信息）。
主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化>乙
酰化>磷酸化
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15
◦ 组蛋白的共价修饰控制基因 的转录活性
◦ 组蛋白的共价修饰是动态的
质非 活 性
活 性 染 色
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16
DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白乙酰转移酶（HATs） ◦ 转录调控因子 ◦ RNA聚合酶复合体 ……
活性染色质
DNA甲基化修饰（CpG岛） 组蛋白去乙酰化修饰 组蛋白甲基化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白去乙酰化酶（HDACs） ◦ 组蛋白甲基转移酶（如
SUV39H1） ◦ DNA甲基转移酶（Dnmts） ◦ 异染色质结合蛋白（如HP1） ……
色质，包括异染色质和部分常染色质。
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8
染色质（chromatin）的化学组成
染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和
少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比 例大致是：
染色质
DNA 组蛋白
1
被修饰的靶点
1
非组蛋白 0.5 - 1.5
cRNA
0.05
修饰与调控 染色质活性
10
细胞间期染色质的结构
2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……
非活性染色质 活性染色质
细胞间期染色质的结构是动态的
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11
核心组蛋白的组装与修饰
◦ 核心组蛋白与核小体组装
基本组装单位：H3-H4四聚体 （H32-H42），H2A-H2B二聚体
in vitro
√ in v医i学v课o件ppt
12
◦ 核小体的复制
√ 八聚体保留复制
八聚体随机组合复制
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13
◦ 组蛋白的共价修饰与组蛋白密码
组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化
（Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。
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14
◦ 组蛋白密码（Histone code）
非活性染色质
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17
核小体在染色质上的分布是 均匀的吗？
常染色质与异染色质的边界 如何界定？
表观遗传修饰状态如何形成
与维持、遗传？
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18
核基质附着区（matrix attachment region，MAR）：与细胞核内基质结合的 DNA片段（尚未发现特殊共有序列），可 将染色质分割成不同的区段（结构域）。
DNA与核心组蛋白的共价修
饰是表医观学课遗件p传pt 学的分子基础
6
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7
常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内 均匀分散分布，占胞核绝大部分。
异染色质（heterochromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似， 胞核中形成分散的小块，没有转录活性。
医学分子遗传学
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1
∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体 的一生？
扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？
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2
什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制
◦ 表观遗传修饰的位点 ◦ 染色质的物理结构 ◦ 表观遗传状态的遗传与改变 ◦ 生殖发育中的印记遗传
研究。
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5
表观遗传修饰的位点
◦ DNA甲基化：胞嘧啶→5-甲基胞嘧啶，大部分发生在CpG 岛（CpG island）
◦ （CpG island，基因组中CpG序列高频出现的区域）
◦ 核心组蛋白的共价修饰
甲基化（methylation）
乙酰化（acetylation）
磷酸化（phosphorylation）
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9
染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）
• 八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2 • 约200bp DNA缠绕核心组蛋白约两周
• 核心DNA 146bp（缠绕1-3/4周） • 连接DNA 8~114bp • 组蛋白H1封闭DNA进出位点
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◦ 组成型异染色质（constitutive heterochromatin ）：着丝粒、 端粒、其他卫星DNA等
◦ 兼性异染色质（facultative heterochromatin ）：barr小体、 表达受表观调控的基因等
活性染色质（active chromatin）：具有转录等功能活性的常染色质 。 非活性染色质（inactive chromatin）：不具有转录等功能活性的染
DNA甲基化状态指导恢复组蛋白 修饰
生物化学证据
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染色质结构域中的功能元件
◦ 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件， 通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。
◦ 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位 点，可控制整个染色质结构域的活性。
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异染色质在特殊序列处形成核心 （DNA甲基化与组蛋白甲基化等）
募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色
质扩散，终止于绝缘子
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22
从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B） 维持性甲基化酶（Dnmt1）
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23
表观修饰复合物内部相互调控
LCR
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20
超敏位点（hypersensitive site）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的 DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA的可及性。
受保护序列：被非组蛋白识百度文库并结合的位点。
➢ 非组蛋白与特定序列DNA的结合可界定核小体定位
➢ 高频转录的基因处往往不形成核小体结构（rDNA）
表观遗传与疾病
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定向分化与诱导多能干细胞（iPS）
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诱导多能干细胞来 自终末分化细胞， 两者的基因组DNA 序列不存在差异， 但细胞功能迥异。
表观遗传学（epigenetics）：研究基因的核苷酸序列不
发生改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的变化的
一门遗传学分支学科。也指生物发育过程中包含的程序的
定义：组蛋白不同氨基酸 残基的不同共价修饰所代 表的生物学信息（表观遗 传信息）。
主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化>乙
酰化>磷酸化
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◦ 组蛋白的共价修饰控制基因 的转录活性
◦ 组蛋白的共价修饰是动态的
质非 活 性
活 性 染 色
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DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白乙酰转移酶（HATs） ◦ 转录调控因子 ◦ RNA聚合酶复合体 ……
活性染色质
DNA甲基化修饰（CpG岛） 组蛋白去乙酰化修饰 组蛋白甲基化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白去乙酰化酶（HDACs） ◦ 组蛋白甲基转移酶（如
SUV39H1） ◦ DNA甲基转移酶（Dnmts） ◦ 异染色质结合蛋白（如HP1） ……
色质，包括异染色质和部分常染色质。
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染色质（chromatin）的化学组成
染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和
少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比 例大致是：
染色质
DNA 组蛋白
1
被修饰的靶点
1
非组蛋白 0.5 - 1.5
cRNA
0.05
修饰与调控 染色质活性
10
细胞间期染色质的结构
2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……
非活性染色质 活性染色质
细胞间期染色质的结构是动态的
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11
核心组蛋白的组装与修饰
◦ 核心组蛋白与核小体组装
基本组装单位：H3-H4四聚体 （H32-H42），H2A-H2B二聚体
in vitro
√ in v医i学v课o件ppt
12
◦ 核小体的复制
√ 八聚体保留复制
八聚体随机组合复制
医学课件ppt
13
◦ 组蛋白的共价修饰与组蛋白密码
组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化
（Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。
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14
◦ 组蛋白密码（Histone code）
非活性染色质
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核小体在染色质上的分布是 均匀的吗？
常染色质与异染色质的边界 如何界定？
表观遗传修饰状态如何形成
与维持、遗传？
医学课件ppt
18
核基质附着区（matrix attachment region，MAR）：与细胞核内基质结合的 DNA片段（尚未发现特殊共有序列），可 将染色质分割成不同的区段（结构域）。
DNA与核心组蛋白的共价修
饰是表医观学课遗件p传pt 学的分子基础
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常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内 均匀分散分布，占胞核绝大部分。
异染色质（heterochromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似， 胞核中形成分散的小块，没有转录活性。
医学分子遗传学
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1
∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体 的一生？
扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？
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什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制
◦ 表观遗传修饰的位点 ◦ 染色质的物理结构 ◦ 表观遗传状态的遗传与改变 ◦ 生殖发育中的印记遗传
研究。
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表观遗传修饰的位点
◦ DNA甲基化：胞嘧啶→5-甲基胞嘧啶，大部分发生在CpG 岛（CpG island）
◦ （CpG island，基因组中CpG序列高频出现的区域）
◦ 核心组蛋白的共价修饰
甲基化（methylation）
乙酰化（acetylation）
磷酸化（phosphorylation）
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染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）
• 八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2 • 约200bp DNA缠绕核心组蛋白约两周
• 核心DNA 146bp（缠绕1-3/4周） • 连接DNA 8~114bp • 组蛋白H1封闭DNA进出位点
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◦ 组成型异染色质（constitutive heterochromatin ）：着丝粒、 端粒、其他卫星DNA等
◦ 兼性异染色质（facultative heterochromatin ）：barr小体、 表达受表观调控的基因等
活性染色质（active chromatin）：具有转录等功能活性的常染色质 。 非活性染色质（inactive chromatin）：不具有转录等功能活性的染
DNA甲基化状态指导恢复组蛋白 修饰