微乳递药系统在紫杉烷类制剂中的应用
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– 白蛋白纳米粒
反应更高,毒性更低
价格昂贵
抗肿瘤效果提高不明显
– 患者生存时间仅延长几周
多西他赛
紫杉烷类上市制剂
taxotere®，SANOFI AVENTIS ，1996
– 吐温80 – 13%乙醇 – 胶束
不稳定，4h内滴注完
吐温引起溶血和胆汁淤积
多西他赛
紫杉烷类上市制剂
DOCEFREZTM，SUN PHARMA GLOBAL FZE ，2011
体外释放
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 4. Release profiles of docetaxel from microemulsions and Taxotere® determined by （b） the dialysis method at 37 °C in
PBS (pH=7.4) containing 0.1% (w/v) Tween 80. Each data point represents the mean±S.D. of three determinations.
微乳递药系统
乳剂 VS 纳米乳 VS 微乳
Parameter
Microemulsion
Formation
Spontaneous
Stable Droplet size (μm)
Thermodynamically 0.01–0.10
Appearance
Transparent
Surface area (m2 g−1) High (200)
微乳在紫杉烷制剂中的应用
体外转运实验
Fig. 5. (a) apical to basolateral and (b) basolateral to apical transport profiles of docetaxel from Taxotere® or microemulsions across the Caco-2 cell monolayer at 37 °C.
Saline Blank ME PCT ME PCT ME+PLGA
微乳在紫杉烷制剂中的应用Biblioteka Baidu
微乳在多西他赛制剂中的应用
处方
– Capryol 90 – Cremophor EL – Transcutol
溶解度试验
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 3. Change of docetaxel solubility in Taxotere® and microemulsions after 20 times dilution by saline solution at 37 °C. Data are expressed as the mean±S.D. (n=3).
微乳在紫杉烷制剂中的应用
微乳制剂
– 1级 – 轻微的竖毛 – 少数颤抖
参比制剂
– 3级 – 频繁的抓鼻、颤抖、打喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困
难 – 个别大小便失禁
微乳在紫杉烷制剂中的应用
微乳在紫杉醇制剂中的应用
处方
– 四甘醇 – Cremophor ELP – Labrafil 1944 – PLGA
GRAS status; simple; excellent capsule compatibility
Formulation has poor solvent capacity unless drug is highly lipophilic
Unlikely to lose solvent capacity on dispersion
Interfacial tension
System type
Surfactant concentration
Ultra low W/O, O/W and
bicontinuous
High
Co-surfactant type Short chain alcohol
Nanoemulsion Ultrasonic and high pressure
Application of Microemulsion Based Drug Delivery System in Development of
Taxanes
Zhixiang Chen， Doctor， Assistant Professor
National Pharmaceutical Engineering Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳
微乳递药系统
纳米乳
– 表活剂和共-表活剂的两不混溶液相剪切而成
– 0.05～0.5um
– 透明，半透明或混浊
取决与液滴的直径和连续相的折光系数
乳剂/纳米乳/微乳
微乳递药系统
微乳
– 透明，热动力学稳定
– 极性和非极性液相，表活剂或加共表活剂
– 界面张力10-3mNm-1时自发形成溶液样体系
药动学试验
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 6. Plasma concentration-time profiles of docetaxel after bolus intravenous injection of Taxotere® (8 mg/kg), oral administration of Taxotere® or microemulsions (equivalent to 10 mg/kg as docetaxel) to rats.
微乳在紫杉醇制剂中的应用
处方
– 三辛酸甘油酯一三丁酸甘油酯 – Cremophor EL – Poloxamer 188 – 蛋黄卵磷脂 – 乙醇
10～50nm
动物实验
过敏试验 药动学评价
微乳在紫杉烷制剂中的应用
药时曲线
微乳在紫杉烷制剂中的应用
药动学参数
微乳在紫杉烷制剂中的应用
过敏反应
自乳化
体内外试验
体外释放 抗肿瘤实验
– 体外 – 小鼠荷瘤
微乳在紫杉烷制剂中的应用
体外释放
微乳在紫杉烷制剂中的应用
PLGA 分子量 8K 33K 90K
细胞毒-体外
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Blank ME PCT ME PCT ME+PLGA
抗肿瘤-体内
微乳在紫杉烷制剂中的应用
易于产业化的生产工艺 质量稳定 成本低廉 临床给药简单 靶向肿瘤组织 不良反应少
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳/胶束
胶束
胶束
– CMC（临界胶束浓度) – 增溶脂溶性药物
载药容量有限
– 上市制剂含乙醇，毒性
稀释不稳定
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳
乳剂
– 乳化剂，油相，水相 – >0.5 um，混浊液 – 乳白O/W，黄色W/O
– 多西他赛冻干粉 – 吐温80，35.4%乙醇 DOCETAXEL, SANDOZ ，2011 – 浓缩注射液 – 吐温80，PEG300，枸橼酸 DOCETAXEL, ACTAVIS INC ，2013
– 浓缩注射液 – 吐温80，35.4%乙醇，聚维酮，枸橼酸
理想的紫杉烷类抗肿瘤药物制剂
SEDDS formed without water-soluble components
SEDDS/SMEDDS formed with water-soluble components
Water-soluble surfactants and colsolvents (no oils)
Formulation disperses typically to form a micellar solution
微乳递药系统在紫杉烷类制剂中应用
陈志祥 博士、助理研究员 中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心 联系方式：
Contents
1
紫杉烷类上市制剂
2
理想的紫杉烷制剂
3
微乳递药系统
4 微乳在紫杉烷制剂中的应用
紫杉烷类上市制剂
紫杉烷类药物制剂面临的主要问题 溶解度差
紫杉醇
– 0.35～0.7 μg/ml
Low W/O, O/W or W/O/W and
O/W/O
Low
None
稳定性 VS 粒径
微乳递药系统
脂质递药系统
微乳递药系统
type
Materials
Characteristics
Advantages
Disadvantages
Type I Type II Type III Type IV
Oils without surfactants (e.g. Non-dispersing, requires
tri-, di-and
digestion
monoglycerides)
Oils and water-insoluble surfactants
Oils, surfactants, cosolvents (both water-insoluble and water-soluble excipients)
Clear or almost clear dispersion; drug absorption without digestion
Formulation has good solvent capacity for many drugs
Turbid o/w dispersion (particle size 0.25– 2 μm)
homogenization Kinetically 0.05–0.50 Transparent or opaque Moderate (50–100) Low
W/O or O/W
Moderate
Long-chain alcohol
Emulsion Mechanical or manual
agitation Kinetically 0.5–50 Opaque (cloudy) Low (15)
多西他赛
– 3～25μg/ml
紫杉醇
紫杉烷类上市制剂
Taxol® ，Bristol-Myers Squibb ,1992
– 50%Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油） – 50%乙醇
胶束 过敏
紫杉醇
紫杉烷类上市制剂
ABRAXANE ® ，ABRAXIS BIOSCIENCE LLC , 2005
BA提高
微乳在紫杉烷制剂中的应用
溶解度提高 吸收促进
– 油/表面活性剂 – P-GP抑制
微乳在紫杉烷制剂中的应用
紫杉烷微乳相关中国专利
序号
申请号
1
02153674.0
2
2.9
3
2.7
4
2.6
5
2.4
6
2.6
7
2.1
8
2.9
9
2.6
10
2.2
专利名称
一种抗癌药物新制剂——紫杉醇微乳 注射用紫杉醇冻干微乳剂及其制备方法 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法 紫杉醇微乳的制备方法 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途 一种紫杉醇纳米自微乳及其制备方法 一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法 多西他赛静脉注射组合物及其制备方法 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂
Possible loss of solvent capacity on dispersion; less easily digested
Likely loss of solvent capacity on dispersion; may not be digestible
微乳在紫杉烷制剂中的应用
反应更高,毒性更低
价格昂贵
抗肿瘤效果提高不明显
– 患者生存时间仅延长几周
多西他赛
紫杉烷类上市制剂
taxotere®，SANOFI AVENTIS ，1996
– 吐温80 – 13%乙醇 – 胶束
不稳定，4h内滴注完
吐温引起溶血和胆汁淤积
多西他赛
紫杉烷类上市制剂
DOCEFREZTM，SUN PHARMA GLOBAL FZE ，2011
体外释放
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 4. Release profiles of docetaxel from microemulsions and Taxotere® determined by （b） the dialysis method at 37 °C in
PBS (pH=7.4) containing 0.1% (w/v) Tween 80. Each data point represents the mean±S.D. of three determinations.
微乳递药系统
乳剂 VS 纳米乳 VS 微乳
Parameter
Microemulsion
Formation
Spontaneous
Stable Droplet size (μm)
Thermodynamically 0.01–0.10
Appearance
Transparent
Surface area (m2 g−1) High (200)
微乳在紫杉烷制剂中的应用
体外转运实验
Fig. 5. (a) apical to basolateral and (b) basolateral to apical transport profiles of docetaxel from Taxotere® or microemulsions across the Caco-2 cell monolayer at 37 °C.
Saline Blank ME PCT ME PCT ME+PLGA
微乳在紫杉烷制剂中的应用Biblioteka Baidu
微乳在多西他赛制剂中的应用
处方
– Capryol 90 – Cremophor EL – Transcutol
溶解度试验
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 3. Change of docetaxel solubility in Taxotere® and microemulsions after 20 times dilution by saline solution at 37 °C. Data are expressed as the mean±S.D. (n=3).
微乳在紫杉烷制剂中的应用
微乳制剂
– 1级 – 轻微的竖毛 – 少数颤抖
参比制剂
– 3级 – 频繁的抓鼻、颤抖、打喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困
难 – 个别大小便失禁
微乳在紫杉烷制剂中的应用
微乳在紫杉醇制剂中的应用
处方
– 四甘醇 – Cremophor ELP – Labrafil 1944 – PLGA
GRAS status; simple; excellent capsule compatibility
Formulation has poor solvent capacity unless drug is highly lipophilic
Unlikely to lose solvent capacity on dispersion
Interfacial tension
System type
Surfactant concentration
Ultra low W/O, O/W and
bicontinuous
High
Co-surfactant type Short chain alcohol
Nanoemulsion Ultrasonic and high pressure
Application of Microemulsion Based Drug Delivery System in Development of
Taxanes
Zhixiang Chen， Doctor， Assistant Professor
National Pharmaceutical Engineering Research Center, China State Institute of Pharmaceutical Industry
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳
微乳递药系统
纳米乳
– 表活剂和共-表活剂的两不混溶液相剪切而成
– 0.05～0.5um
– 透明，半透明或混浊
取决与液滴的直径和连续相的折光系数
乳剂/纳米乳/微乳
微乳递药系统
微乳
– 透明，热动力学稳定
– 极性和非极性液相，表活剂或加共表活剂
– 界面张力10-3mNm-1时自发形成溶液样体系
药动学试验
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Fig. 6. Plasma concentration-time profiles of docetaxel after bolus intravenous injection of Taxotere® (8 mg/kg), oral administration of Taxotere® or microemulsions (equivalent to 10 mg/kg as docetaxel) to rats.
微乳在紫杉醇制剂中的应用
处方
– 三辛酸甘油酯一三丁酸甘油酯 – Cremophor EL – Poloxamer 188 – 蛋黄卵磷脂 – 乙醇
10～50nm
动物实验
过敏试验 药动学评价
微乳在紫杉烷制剂中的应用
药时曲线
微乳在紫杉烷制剂中的应用
药动学参数
微乳在紫杉烷制剂中的应用
过敏反应
自乳化
体内外试验
体外释放 抗肿瘤实验
– 体外 – 小鼠荷瘤
微乳在紫杉烷制剂中的应用
体外释放
微乳在紫杉烷制剂中的应用
PLGA 分子量 8K 33K 90K
细胞毒-体外
微乳在紫杉烷制剂中的应用
Blank ME PCT ME PCT ME+PLGA
抗肿瘤-体内
微乳在紫杉烷制剂中的应用
易于产业化的生产工艺 质量稳定 成本低廉 临床给药简单 靶向肿瘤组织 不良反应少
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳/胶束
胶束
胶束
– CMC（临界胶束浓度) – 增溶脂溶性药物
载药容量有限
– 上市制剂含乙醇，毒性
稀释不稳定
微乳递药系统
乳剂/纳米乳/微乳
乳剂
– 乳化剂，油相，水相 – >0.5 um，混浊液 – 乳白O/W，黄色W/O
– 多西他赛冻干粉 – 吐温80，35.4%乙醇 DOCETAXEL, SANDOZ ，2011 – 浓缩注射液 – 吐温80，PEG300，枸橼酸 DOCETAXEL, ACTAVIS INC ，2013
– 浓缩注射液 – 吐温80，35.4%乙醇，聚维酮，枸橼酸
理想的紫杉烷类抗肿瘤药物制剂
SEDDS formed without water-soluble components
SEDDS/SMEDDS formed with water-soluble components
Water-soluble surfactants and colsolvents (no oils)
Formulation disperses typically to form a micellar solution
微乳递药系统在紫杉烷类制剂中应用
陈志祥 博士、助理研究员 中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心 联系方式：
Contents
1
紫杉烷类上市制剂
2
理想的紫杉烷制剂
3
微乳递药系统
4 微乳在紫杉烷制剂中的应用
紫杉烷类上市制剂
紫杉烷类药物制剂面临的主要问题 溶解度差
紫杉醇
– 0.35～0.7 μg/ml
Low W/O, O/W or W/O/W and
O/W/O
Low
None
稳定性 VS 粒径
微乳递药系统
脂质递药系统
微乳递药系统
type
Materials
Characteristics
Advantages
Disadvantages
Type I Type II Type III Type IV
Oils without surfactants (e.g. Non-dispersing, requires
tri-, di-and
digestion
monoglycerides)
Oils and water-insoluble surfactants
Oils, surfactants, cosolvents (both water-insoluble and water-soluble excipients)
Clear or almost clear dispersion; drug absorption without digestion
Formulation has good solvent capacity for many drugs
Turbid o/w dispersion (particle size 0.25– 2 μm)
homogenization Kinetically 0.05–0.50 Transparent or opaque Moderate (50–100) Low
W/O or O/W
Moderate
Long-chain alcohol
Emulsion Mechanical or manual
agitation Kinetically 0.5–50 Opaque (cloudy) Low (15)
多西他赛
– 3～25μg/ml
紫杉醇
紫杉烷类上市制剂
Taxol® ，Bristol-Myers Squibb ,1992
– 50%Cremophor EL(聚氧乙烯蓖麻油） – 50%乙醇
胶束 过敏
紫杉醇
紫杉烷类上市制剂
ABRAXANE ® ，ABRAXIS BIOSCIENCE LLC , 2005
BA提高
微乳在紫杉烷制剂中的应用
溶解度提高 吸收促进
– 油/表面活性剂 – P-GP抑制
微乳在紫杉烷制剂中的应用
紫杉烷微乳相关中国专利
序号
申请号
1
02153674.0
2
2.9
3
2.7
4
2.6
5
2.4
6
2.6
7
2.1
8
2.9
9
2.6
10
2.2
专利名称
一种抗癌药物新制剂——紫杉醇微乳 注射用紫杉醇冻干微乳剂及其制备方法 一种多烯紫杉醇自微乳组合物及其制备方法 紫杉醇微乳的制备方法 一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途 一种紫杉醇纳米自微乳及其制备方法 一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法 多西他赛静脉注射组合物及其制备方法 紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂
Possible loss of solvent capacity on dispersion; less easily digested
Likely loss of solvent capacity on dispersion; may not be digestible
微乳在紫杉烷制剂中的应用