研发成功的天然药物实例-青蒿素类
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Hale Waihona Puke Baidu
碳杂青蒿素类似物
其他类型
其他类型的青蒿素衍生物和类似物
含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物
其他类型的青蒿素衍生物和类似物
二聚物与三聚物
12位碳-碳键相接的双分子青蒿素
二聚物与三聚物
青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成
青蒿素结构的简化物
三恶烷类（1,2,4-trioxanes）
部分活性较好的三恶烷类化合物
石油醚
相对分子质量 282、分子式为C15H22O5，属倍半萜类化合物
@ 1975年，鹰爪甲素（yingzhuasu A）含有过氧基团的结构被测定
OH
O O
OH
鹰爪甲素（yingzhuasu A）
H O CH3 O C O O C O H O CH2 O C O CH3 CH3
x2
x2
x4
H
H H O O
青蒿素及其药用价值
青蒿：菊科植物黄花蒿 Artemisia annua L.的干燥地上部分
大部分地区有分布 清热解暑，除蒸，截疟。用于暑邪发热，阴虚发热， 夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸。 2000年前已作为药物使用，长沙马王堆出土文物 《五十二病方》－ 治疗痔疮 1500年前，晋朝葛洪《肘后备急方》 “青蒿一握，以水二升渍，尽服之” 《本草纲目》中也有记载 20世纪60年代江苏高邮流行用青蒿汤治疗疟疾
青蒿素结构的简化物
四恶烷类（1,2,4,5-tetraoxanes）
部分四恶烷类化合物的化学结构式
青蒿素结构的简化物
环状过氧化合物
部分环状过氧化合物
青蒿素结构的简化物
臭氧化合物
双螺环取代的臭氧化合物
青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展
青蒿素类化合物的抗疟药理研究
青蒿素水悬剂口服疗效较差 水悬剂肌注 效价提高2.5倍
青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展
青蒿素类化合物的毒性
20世纪90年代初，美国研发蒿乙醚时，存在剂量依赖的神经毒性， 主要是脑干神经核的损伤，最易受损是橄榄核核斜方体核 蒿甲醚蒿乙醚 二氢青蒿素 青蒿素，青蒿琥酯 中国，临床前毒性研究，高剂量时抑制动物的造血系统和损伤胃、肠、肝等
OCH3 H3CO H3CO O
OH OH O
OH O
泽兰黄素，eupatorin
OH
OH O
去甲中国蓟醇，cirsiliol
HO
O OH OH O
OH
中国蓟醇，cirsilineol
OH HO
OH OH
槲皮素，quercetin
OH
O OH OH O
HO O
H3CO
O OH OH O
山萘酚，kaempferol
青蒿含有的化学成分
(1) 挥发油
O
樟脑
O
-蒎烯
O
异青蒿酮
青蒿酮
-杜松油烯
-甜没药烯
柠檬烯
月桂烯
青蒿含有的化学成分
(2) 倍半萜内酯类
H O O H
H
O H
H O O H
H O
H HOOC
H H HO H O
青蒿酸， artemisic acid
H
OH
O H O H
氢化青蒿素， hydroartemisinin
化合物36的抗疟活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高 化合物37的抗疟效果超过了蒿甲醚，还具有预防和治疗血吸虫病的作用
O-苷类
12--二氢青蒿素的芳香醚的合成
N-苷类
青蒿素的N-苷类衍生物的合成
C-苷类
12--烯丙基脱羰青蒿素及其类似物的合成
C-苷类
12--乙醇基脱羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成
水悬剂静注
蒿甲醚油溶液肌注 青蒿琥酯钠盐水溶液肌注
效价提高12倍
效价提高52倍 效价提高15倍 最高
青蒿琥酯钠盐水溶液静注
效价提高8倍
杀虫速度最快
研究表明青蒿素对红内期以裂殖子形式存在的疟原虫有强 大的杀灭作用，对红前期、红外期的原虫几乎无效 动物试验（鼠和猴）和临床上发现青蒿素类对配子体有作用
青蒿素的化学合成及生物合成
青蒿素的化学合成
乙烯基硅烷和臭氧反应获得过氧基团的反应
新方法、新路线的出现仍然是青蒿素研究所期待的！！
青蒿素的生物合成
青蒿素的生物合成
青蒿素衍生物和类似物的合成研究
醚类、羧酸酯类和碳酸酯类青蒿素衍生物
C12的衍生物
O-苷类
N-苷类
C-苷类
O-苷类
青蒿素的两个新的碳酸酯类衍生物
H
H O O
H H O O
H
O O H O O arteannuin B H
O H O H
O H O O H
O
O
1'
1"
1
@ 1976年，中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确证了结构
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的还原反应
青蒿素的电化学还原反应
由强还原剂氢化铝锂参与的青蒿素还原反应
青蒿素的反应和合成研究
水溶性青蒿素衍生物
碱性青蒿素类衍生物
几种含氨基的青蒿素类化合物
水溶性青蒿素衍生物
碱性青蒿素类衍生物
国外报道的青蒿素类化合物
C13的衍生物
C3位和C13位青蒿素衍生物合成
13-取代脱羰青蒿素的合成
C4的衍生物
C4的青蒿素衍生物
内酰胺类化合物
N-烷基氮杂青蒿素和N-烷基氮杂脱氧青蒿素的合成
碳杂青蒿素类似物
C-苷类
由12-F-脱羰青蒿素开始合成C-苷类衍生物
C-苷类
亲电试剂与芳香烃在催化条件下生成C-苷类衍生物
C-苷类
制备C-苷的新合成路线
C-苷类
含F的C-苷类化合物的合成
水溶性青蒿素衍生物
酸性青蒿素类衍生物
两种酸性青蒿素衍生物
水溶性青蒿素衍生物
酸性青蒿素类衍生物
青蒿琥酯和蒿苄醚酸的12位碳-碳键的类似物的合成
H H3COOC
青蒿酸甲酯， methylartemisinate
O
青蒿素，artemisinin
黄花蒿内酯， annulide
青蒿含有的化学成分
(3) 香豆素类
H3CO HO
东莨菪素
H3CO
O
O
H3CO
滨蒿素
O
O
OH
青蒿含有的化学成分
(4) 黄酮类
H3CO
OCH3 H3CO OH H3CO H3CO OH O O
青蒿素的还原反应
青蒿素的还原反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的酸性降解反应
青蒿素在冰乙酸和浓硫酸混合物中的反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的酸性降解反应
甲醇参与的青蒿素酸性降解反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的其他反应
青蒿素的碱性降解反应和热分解反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的生物转化
Nocardia corallinaz
OH O
OH
鼠李素，rhamnetin
木犀草素，luteolin
H O O
H
青蒿素的发现和结构测定
@ 青蒿水、醇或苯提取物不显示抗疟活性 @ 70年代初，中国中医研究院中药研究所 山东省中医药研究所 乙醚 丙酮
O H O H
O
青蒿素，artemisinin
云南省药物研究所
三家研究机构几乎同一期间提取得到青蒿素 @ 根据元素分析、质谱、核磁共振谱推断
碳杂青蒿素类似物
其他类型
其他类型的青蒿素衍生物和类似物
含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物
其他类型的青蒿素衍生物和类似物
二聚物与三聚物
12位碳-碳键相接的双分子青蒿素
二聚物与三聚物
青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成
青蒿素结构的简化物
三恶烷类（1,2,4-trioxanes）
部分活性较好的三恶烷类化合物
石油醚
相对分子质量 282、分子式为C15H22O5，属倍半萜类化合物
@ 1975年，鹰爪甲素（yingzhuasu A）含有过氧基团的结构被测定
OH
O O
OH
鹰爪甲素（yingzhuasu A）
H O CH3 O C O O C O H O CH2 O C O CH3 CH3
x2
x2
x4
H
H H O O
青蒿素及其药用价值
青蒿：菊科植物黄花蒿 Artemisia annua L.的干燥地上部分
大部分地区有分布 清热解暑，除蒸，截疟。用于暑邪发热，阴虚发热， 夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸。 2000年前已作为药物使用，长沙马王堆出土文物 《五十二病方》－ 治疗痔疮 1500年前，晋朝葛洪《肘后备急方》 “青蒿一握，以水二升渍，尽服之” 《本草纲目》中也有记载 20世纪60年代江苏高邮流行用青蒿汤治疗疟疾
青蒿素结构的简化物
四恶烷类（1,2,4,5-tetraoxanes）
部分四恶烷类化合物的化学结构式
青蒿素结构的简化物
环状过氧化合物
部分环状过氧化合物
青蒿素结构的简化物
臭氧化合物
双螺环取代的臭氧化合物
青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展
青蒿素类化合物的抗疟药理研究
青蒿素水悬剂口服疗效较差 水悬剂肌注 效价提高2.5倍
青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展
青蒿素类化合物的毒性
20世纪90年代初，美国研发蒿乙醚时，存在剂量依赖的神经毒性， 主要是脑干神经核的损伤，最易受损是橄榄核核斜方体核 蒿甲醚蒿乙醚 二氢青蒿素 青蒿素，青蒿琥酯 中国，临床前毒性研究，高剂量时抑制动物的造血系统和损伤胃、肠、肝等
OCH3 H3CO H3CO O
OH OH O
OH O
泽兰黄素，eupatorin
OH
OH O
去甲中国蓟醇，cirsiliol
HO
O OH OH O
OH
中国蓟醇，cirsilineol
OH HO
OH OH
槲皮素，quercetin
OH
O OH OH O
HO O
H3CO
O OH OH O
山萘酚，kaempferol
青蒿含有的化学成分
(1) 挥发油
O
樟脑
O
-蒎烯
O
异青蒿酮
青蒿酮
-杜松油烯
-甜没药烯
柠檬烯
月桂烯
青蒿含有的化学成分
(2) 倍半萜内酯类
H O O H
H
O H
H O O H
H O
H HOOC
H H HO H O
青蒿酸， artemisic acid
H
OH
O H O H
氢化青蒿素， hydroartemisinin
化合物36的抗疟活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高 化合物37的抗疟效果超过了蒿甲醚，还具有预防和治疗血吸虫病的作用
O-苷类
12--二氢青蒿素的芳香醚的合成
N-苷类
青蒿素的N-苷类衍生物的合成
C-苷类
12--烯丙基脱羰青蒿素及其类似物的合成
C-苷类
12--乙醇基脱羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成
水悬剂静注
蒿甲醚油溶液肌注 青蒿琥酯钠盐水溶液肌注
效价提高12倍
效价提高52倍 效价提高15倍 最高
青蒿琥酯钠盐水溶液静注
效价提高8倍
杀虫速度最快
研究表明青蒿素对红内期以裂殖子形式存在的疟原虫有强 大的杀灭作用，对红前期、红外期的原虫几乎无效 动物试验（鼠和猴）和临床上发现青蒿素类对配子体有作用
青蒿素的化学合成及生物合成
青蒿素的化学合成
乙烯基硅烷和臭氧反应获得过氧基团的反应
新方法、新路线的出现仍然是青蒿素研究所期待的！！
青蒿素的生物合成
青蒿素的生物合成
青蒿素衍生物和类似物的合成研究
醚类、羧酸酯类和碳酸酯类青蒿素衍生物
C12的衍生物
O-苷类
N-苷类
C-苷类
O-苷类
青蒿素的两个新的碳酸酯类衍生物
H
H O O
H H O O
H
O O H O O arteannuin B H
O H O H
O H O O H
O
O
1'
1"
1
@ 1976年，中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确证了结构
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的还原反应
青蒿素的电化学还原反应
由强还原剂氢化铝锂参与的青蒿素还原反应
青蒿素的反应和合成研究
水溶性青蒿素衍生物
碱性青蒿素类衍生物
几种含氨基的青蒿素类化合物
水溶性青蒿素衍生物
碱性青蒿素类衍生物
国外报道的青蒿素类化合物
C13的衍生物
C3位和C13位青蒿素衍生物合成
13-取代脱羰青蒿素的合成
C4的衍生物
C4的青蒿素衍生物
内酰胺类化合物
N-烷基氮杂青蒿素和N-烷基氮杂脱氧青蒿素的合成
碳杂青蒿素类似物
C-苷类
由12-F-脱羰青蒿素开始合成C-苷类衍生物
C-苷类
亲电试剂与芳香烃在催化条件下生成C-苷类衍生物
C-苷类
制备C-苷的新合成路线
C-苷类
含F的C-苷类化合物的合成
水溶性青蒿素衍生物
酸性青蒿素类衍生物
两种酸性青蒿素衍生物
水溶性青蒿素衍生物
酸性青蒿素类衍生物
青蒿琥酯和蒿苄醚酸的12位碳-碳键的类似物的合成
H H3COOC
青蒿酸甲酯， methylartemisinate
O
青蒿素，artemisinin
黄花蒿内酯， annulide
青蒿含有的化学成分
(3) 香豆素类
H3CO HO
东莨菪素
H3CO
O
O
H3CO
滨蒿素
O
O
OH
青蒿含有的化学成分
(4) 黄酮类
H3CO
OCH3 H3CO OH H3CO H3CO OH O O
青蒿素的还原反应
青蒿素的还原反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的酸性降解反应
青蒿素在冰乙酸和浓硫酸混合物中的反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的酸性降解反应
甲醇参与的青蒿素酸性降解反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的其他反应
青蒿素的碱性降解反应和热分解反应
青蒿素的反应和合成研究
青蒿素的生物转化
Nocardia corallinaz
OH O
OH
鼠李素，rhamnetin
木犀草素，luteolin
H O O
H
青蒿素的发现和结构测定
@ 青蒿水、醇或苯提取物不显示抗疟活性 @ 70年代初，中国中医研究院中药研究所 山东省中医药研究所 乙醚 丙酮
O H O H
O
青蒿素，artemisinin
云南省药物研究所
三家研究机构几乎同一期间提取得到青蒿素 @ 根据元素分析、质谱、核磁共振谱推断