安罗替尼治疗软组织肉瘤数据解读

化合物专利
临床批 件
完成I 期
II期STS 临床
IIB期 STS临床
2007
2011
2013
20132015
20152017
盐酸 安罗替尼
NSCLC适 应症获批
STS、 SCLC适 应症获
批
2018
2019
STS：软组织肉瘤；NSCLC:非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌
1
福可维®三大作用机制
重塑肿瘤微环境，联合增效
8
研究结果—次要研究终点：ORR
病种
恶性纤维组织细胞瘤 脂肪肉瘤 平滑肌肉瘤 滑膜肉瘤 纤维肉瘤
腺泡状软组织肉瘤 透明细胞肉瘤 其他 合计
部分缓解人数
1 1 2 8 2 6 1 0 21
亚组总人数
19 13 26 47 18 13 7 23 166
客观缓解率（%）
5.3 7.7 7.7 17 11 46 14 0.0 13
7
研究结果—次要研究终点：PFS和OS
中位无进展生存期 mPFS （月）
mPFS 全分析集: 5.6月 95%CI (4.4-7.7 月) 数据截止 2016.7.6
中位总生存期 mOS （月）
mOS 全分析集: 12月 95%CI (11-16月) 数据截止 2016.7.6
经安罗替尼治疗的软组织肉瘤受试者的中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12个月
➢ 本研究不包括：横纹肌肉瘤（RMS），软骨肉瘤（CS），骨肉瘤（OS），尤因氏肉瘤（Ewing's sarcoma），隆起 皮肤纤维肉瘤（DFSP）和胃肠间质肉瘤（GIST）
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
154
7
3
0
2
蛋白尿
105
46
14
0
1
手足皮肤反应
95
49
21
1
0
腹泻
121
36
8
1
0
高血糖
145
19
1
1
0
6.6 7.2 36.7 42.8 27.1 12.7
➢ 不良事件以I、II级为主，主要是甘油三酯升高、高血压、手足皮肤反应、蛋白尿 ➢ III、IV级主要不良事件主要是高血压、甘油三酯升高和气胸
5
受试者的基本特征 & 病理类型
特征
样本量 N
%
年龄 n(%)
平均值
44.14±14.27
100
范围
18-70
100
性别 n (%)
男性 女性
100
60.24
66
39.76
既往治疗 n (%)
手术 放疗 化疗
156
93.98
68
40.96
161
96.99
0
ECOG n (%)
1
2
50
30.12
96
本研究不包括：恶性外周神经鞘膜瘤、未分化肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、 GIST、尤文肉瘤、炎性肌纤维母细胞肉瘤、恶性间皮瘤。
9
研究结果—次要研究终点：DCR
安罗替尼对腺泡状软组织肉瘤治疗效果显著，疾病控制率为100%
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
10
研究结果—不良事件统计
不良事件
Grade 0
Grade I
Grade II
Grade III
Grade IV
% of Grade I-IV
高血压
96
18
44
8
0
甘油三酯升高
93
53
14
5
1
气胸
156
2
3
5
0
42.2 44.0 6.0
甲状腺功能减退
132
23
9
2
0
19.3
贫血
155
5
4
2
0
脂酶升高
抗血管生成多靶点全面、强效抑制
✓ 全面作用于血管生成通路中VEGFR、PDGFR和FGFR等 各相关靶点，且IC50低，且靶点集中，所以抗血管生成 治疗强效、单药有效且副作用低1。
重塑肿瘤 微环境
03
02
抑制增殖 和转移
抑制肿瘤细胞增殖和转移
✓ 抑制c-Kit （增殖）2, 3 、Ret（增殖）4、 FGFR（增殖/转移）5, 6、 c-Met（转移）7， 等靶点，控制肿瘤细胞增殖和转移。
% of Grade III-IV 4.8 3.6 3.0 1.2 1.2 1.2 0.6 0.6 0.6 0.6
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
1. Lin B, et al. Gene. 2018 May 15;654:77-86. 2. Abbaspour Babaei M, et al. Drug Des Devel Ther. 2016 Aug 1;10:2443-59. 3. Levina V, et al. Cancer Res. 2010 Jan 1;70(1):338-46. 4. Mulligan LM. Nat Rev Cancer. 2014;14(3):173–186. 5. Touat M, et al. Clin Cancer Res. 2015 Jun 15;21(12):2684-94. 6. Babina IS, Turner NC. Nat Rev Cancer. 2017 May;17(5):318-332. 7. Szturz P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:39-51
11
小结
➢ 本研究的PFR12w为68%，达到了研究主要终点，中位PFS为5.6个月，中位OS为12个月， ORR为13%
➢ 安罗替尼对多种软组织肉瘤有治疗效果，尤其在纤维肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉 瘤、平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤
➢ 安罗替尼的安全性良好，不良事件以I、II级为主，主要是甘油三酯升高、高血压、手足 皮肤反应和蛋白尿
12
2018年ASCO发表
13
安罗替尼治疗软组织肉瘤的IIB期临床研究
复发的晚期软组织肉瘤受试者* 年龄：18-70岁 PS：0-1 具有可测量病灶 (RECIST1.1) 至少1个蒽环类化疗治疗后病情进 （腺泡状软组织肉瘤、透明细胞 12mg/人/天，po 两周给药,一周停药
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
6
研究结果—主要研究终点：12周疾病无进展生存率
病种 恶性纤维组织细胞瘤
脂肪肉瘤 平滑肌肉瘤 滑膜肉瘤 纤维肉瘤 腺泡状软组织肉瘤 透明细胞肉瘤
其他 合计
n
删失例数
19
4
13
6
26
11
47
12
18
6
13
5
7
3
23
8
166
55
12周 58 63 75 75 81 77 54 44 68
24周 36 53 69 53 44 77 54 24 51
N=158
安慰剂组 12mg/人/天，po 两周给药,一周停药
N=75
主要研究终点 无进展生存期（PFS） 次要研究终点 • 客观缓解率（ORR） • 疾病控制率（DCR） • 总生存期（OS）
*本研究入组的软组织肉瘤类型：滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、 纤维肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤
✓ 解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸 润，协同免疫治疗8,9；安罗替尼与免疫治 疗联合，明显提高肿瘤缓解10；
✓ 开启血管正常化窗口，提高药物递送效率 11；安罗替尼联合化疗/TKI明显提高肿瘤 缓解12, 13；
✓ 增加局部氧分压和氧含量，抑制放疗诱导 的血管新生，放疗增敏14。
01
抗血管 生成
*其它类型的肉瘤包括：恶性周围神经鞘膜瘤 （MPNST） 、恶性血管内皮瘤（AS）和上皮样肉瘤（ES）
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
95% CI
(7.59,17.71)
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
8. Dirkx AE, et al. FASEB J. 2006;20(6):621–630. 9. Terme M, et al. Cancer Res. 2013 Jan 15;73(2):539-49. 10. Han B, et al. Journal of Thoracic Oncology, 14(10), S439. 11. Zhou Q , et al. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1540–1549. 12. Han B, et al. Journal of Thoracic Oncology, 14(10), S398. 13. Han B, et al. 2019 WCLC abstract P 2.01.21. 14. Réginald Ansiaux, et al. Radiation Research, 2009, 172(5):584-591.
57.83
19
11.40
特征
N
滑膜肉瘤(SS)
47
平滑肌肉瘤(LMS)
26
恶性纤维组织细胞瘤 （MFH）
19
肿瘤类 型,
纤维肉瘤 （FS）
18
n (%) 脂肪肉瘤（LS）
13
腺泡状软组织肉瘤(ASPS)
13
透明细胞肉瘤（CCS）
7
其它类型的肉瘤*
23
总数
166
% 28.31 15.66
11.45
10.84 7.83 7.83 4.22 13.86 100
36周 14 0.00 50 41 27 77 54 12 37
安罗替尼对多种软组织肉瘤有治疗效果，12周疾病无进展生存率平均值为68%
Ref: Y. Chi, et al., Phase II study of anlotinib for treatment of advanced soft tissues sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 34 (2016) 11005-11005.
2
2016年ASCO发表
3
2018年CCR上发表全文
影响因子：9.6分
4
安罗替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究
复发的晚期软组织肉瘤受试者* 年龄：18-70岁 PS：0-2 具有可测量病灶 (RECIST1.1) 蒽环类药物治疗后病情进
N=166
盐酸安罗替尼 12mg/天， 两周给药/一周停药（3周为 一个治疗周期）
安罗替尼治疗软组织肉瘤 数据解读
更新时间：2020年2月
福可维®简介
通用名称：盐酸安罗替尼胶囊（AL3818） 英文名称：Anlotinib Hydrochloride Capsules 药物类型：酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 分子式： C23H22FN3O32HCl 分子量：480.36 研发历程：
主要研究终点 • 12周的疾病无进展生存率
（PFR12W） 次要研究终点 • 客观缓解率 ORR • 疾病无进展生存期（PFS） • 总生存期（OS）
➢ *本研究入组的软组织肉瘤类型：恶性纤维组织细胞瘤 （MFH），脂肪肉瘤（LS），平滑肌肉瘤（LMS），滑膜肉瘤 （SS），腺泡状软组织肉瘤 （ASPS），纤维肉瘤（FS）和其它类型的肉瘤