白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2的生物学作用及其在疾病中的研究进展

・综述・ 白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2的生物学作用
及其在疾病中的研究进展
刘君钊　刘铮　刘鸿　李燕
【摘要】白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2近年来受到越来越多的关注，在自身免疫性疾病、
感染性疾病、超敏反应性疾病等方面均发挥着相应作用，其不同程度的激活对疾病产生不同调节作
用，影响着疾病的发展及转归。

本文对其生物学作用及近年来在多种疾病中的研究进展作相关综述。

【关键词】 白细胞介素类； 肿瘤抑制蛋白质类
Biological functions and research progress of interleukin-33 and its receptor ST2 in diseases Liu
Junzhao, Liu Zheng, Liu Hong, Li Yan. Department of Emergency, the Second Hospital of Shanxi Medical
University, Taiyuan 030001, China
Corresponding author: Li Yan, Email: liyan981014@
【Abstract】Interleukin-33 (IL-33) and its receptor suppression of tumorigenicity 2 (ST2) are under
increasing attentions in recent years, they play respective roles in autoimmune diseases, infective diseases
and allergic diseases. Their activation degree attributes to the extend of diseases and gives an impact on the
outcome of diseases. This essay reviewed the biological functions and recent research progress of IL-33
and ST2.
【Key words】 Interleukins;Tumor suppressor proteins
白细胞介素（interleukin，IL）-33是IL-1家族中的新成员，研究证实，其水平可在自身免疫性疾病中明显升高，且升高程度与病情严重程度明显相关，对于皮肤感染、脓毒症等感染性疾病，IL-33水平的持续升高可对机体产生保护作用，进而改善疾病预后。

肿瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）是IL-33的受体，其中可溶性肿瘤抑制素（soluble suppression of tumorigenicity，sST2）为诱骗受体，它与IL-33结合并使其丧失作用。

这种结合机制可以缓解某些疾病的病情，但对于IL-33起保护作用的疾病来说，IL-33的失活可使病情恶化，增加死亡率。

近年来，IL-33及其受体ST2在多种疾病中表现出的不同作用受到越来越多的关注，部分学者对其具体作用机制尚存不同意见，需要进一步深入研究。

本文旨在对IL-33及ST2的生物学作用及近年来的研究进展进行综述，为今后疾病的诊治提供广阔思路。

一、IL-33及ST2的结构作用机制
1. IL-33的结构、分布及生物学作用：IL-33的基因序列2005年首次被发现，为IL-1家族中第11
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2017.07.030
作者单位：030001太原，山西医科大学第二医院急诊科
通信作者：李燕，Email: liyan981014@ 个成员，具有β三叶草形折叠结构，与IL-1β、IL-18等结构类似，这也是IL-1家族成员中普遍具有的结构[1]。

IL-33有2种亚型：前体IL-33（full-length IL-33）和成熟IL-33（mature IL-33）。

细胞损伤或坏死时，前体IL-33被大量释放，作为一种警报素（alarmin）激活免疫系统。

成熟IL-33则主要由正常细胞产生并释放[2-3]。

IL-33主要分布于成纤维细胞、上皮细胞等细胞内，也可以被分泌至细胞外发挥相应作用。

IL-33在细胞内、外都可以发挥作用。

在细胞内，IL-33主要在成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等作为核内转录因子发挥作用；在细胞外，IL-33需要与其受体ST2结合，并与IL-1受体辅助蛋白（IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP）结合，通过丝裂原激活蛋白酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子（nuclear factor，NF）-κB信号传导通路发挥作用。

IL-33既可以激活获得性免疫系统，还可以作为强有力的刺激物激活固有免疫系统。

研究表明，IL-33可促进Th1细胞活化，产生大量干扰素（interferon，IFN）-γ等细胞因子，也可使树突状细胞保持在未成熟状态，进一步使原始淋巴细胞转化
为Th2型细胞，促进Th2细胞释放大量细胞因子，如IL-5、IL-13等，参与Th2细胞介导的体液免疫反应。

此外，IL-33还可以调节Treg细胞活性[4-7]。

IL-33既可以活化CD8+ T细胞，提高T细胞抗病毒能力，还可以介导抗肿瘤免疫应答。

有研究者发现，前体IL-33及成熟IL-33都可以被作为佐剂加入新研制疫苗中，以增强CD4+和CD8+ T细胞应答能力，从而提高疫苗效能[1,8]。

2. ST2的结构、分布及生物学作用：ST2是IL-33的特异性受体，属于IL-1受体家族中的一员[9]。

ST2存在3种亚型，即sST2（可溶性ST2）、ST2L（跨膜型ST2）和ST2V。

sST2是一种诱骗受体（decoy receptor），可与IL-33结合使其不能正常发挥作用。

ST2L选择性表达在B细胞、Th2细胞、巨噬细胞、嗜碱粒细胞等细胞表面，与IL-1受体结合蛋白（IL- 1RAcP）结合成异源二聚体，并与配体IL-33结合，通过NF-κB信号传导途径发挥生物学作用[2,6,10-11]。

ST2V定位于细胞膜上，主要在胃、小肠、结肠和脾脏表达。

二、IL-33及ST2在疾病中的研究进展
IL-33、ST2在不同疾病中发挥着不同作用，取决于多种因素。

在大多数感染性疾病中，高水平的IL-33对机体起保护作用，而sST2水平升高会影响IL-33正常发挥功能。

在大多数自身免疫性疾病、超敏反应性疾病等疾病中，高水平的IL-33可加重病情发展，对机体造成破坏作用[12-13]。

下面对IL-33、ST2在不同疾病中的作用分别进行探讨。

1. 感染性疾病：IL-33在感染性疾病中发挥双重作用，具体表现为保护作用还是破坏作用，取决于感染引起的不同免疫类型、急性或慢性感染期、受感染的组织类型、人体免疫微环境状态等[12-15]。

有研究发现，皮肤金黄色葡萄球菌感染患者皮下巨噬细胞大量聚集并产生IL-33，IL-33可以反作用于巨噬细胞，促进巨噬细胞释放一氧化氮（NO）杀伤金黄色葡萄球菌。

另外IL-33还可以提高皮下巨噬细胞的吞噬能力，增强皮肤固有防御力。

IL-33与巨噬细胞间的相互促进作用是皮肤金黄色葡萄球菌感染时机体增强自身固有免疫的重要机制之一[16-17]。

有研究显示，结核性胸膜炎患者体内IL-33水平明显升高，与IL-33主要介导Th1型免疫反应，使IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等在结核性胸膜炎患者体内水平明显升高有关。

监测IL-33水平有助于协助诊断结核性胸膜炎并评估其严重程度[5,18]。

脓毒症（sepsis）是严重感染引起的全身炎症反应综合征。

脓毒症早期机体处于强烈炎症反应阶段，出现细胞因子风暴，释放大量IL-6、TNF-α、IL-1β等参与炎症反应。

之后随免疫细胞的凋亡，机体重新恢复免疫平衡状态。

一部分脓毒症患者数天以后机体免疫细胞耗竭，可发展为免疫抑制状态，此时患者容易发生机会致病菌感染，病情加重，死亡率增加[19]。

Hur等[20]对397例可疑脓毒症患者通过SOFA 评分进行病情严重程度分级并进行血清sST2、降钙素原（PCT）检测，发现脓毒症患者体内sST2、PCT 水平明显升高，且与疾病严重程度及死亡率呈正相关；血清sST2浓度＞35 ng/ml的患者死亡率明显升高。

sST2与IL-33结合并使其失去作用可能是导致患者死亡率增加的原因之一。

联合检测sST2及PCT 有助于对脓毒症进行病情分级和预后判断；通过检测IL-33等指标来判断脓毒症患者机体免疫状态并给予个性化治疗可能成为未来免疫治疗的趋势[19-20]。

研究发现，通过给予外源性IL-7或IL-15有可能减少免疫细胞凋亡，避免免疫细胞耗竭后机体进入免疫抑制阶段[19]。

以上研究表明，免疫干预有助于感染性疾病的治疗，具体方法有待进一步研究。

2. 自身免疫性疾病：IL-33及ST2在自身免疫性疾病中发挥重要作用，可通过检测IL-33、ST2变化水平来判断疾病变化情况[21-22]。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者关节腔滑膜中IL-33的表达明显增加，高水平IL-33可使IL-1β、IL-6、IL-13分泌增加，提高关节炎症反应程度，加重病情。

有学者发现，IL-33基因存在多种亚基因型，如rs7044343 CC亚型、rs7044343 TT亚型、rs7044343 TC亚型等。

RA患者中，相对于其他亚型，携带rs7044343 CC亚型的患者体内IL-33水平明显下降，对于抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性和ACPA阴性的RA患者来说结果也是如此[23]。

另外，IL-33与IgM、RA相关自身抗体（类风湿因子、抗瓜氨酸自身蛋白抗体等）变化程度一致，进一步证实其同时参与了肥大细胞、B细胞等参与的RA炎症反应。

经依那西普治疗有效的RA患者体内IL-33水平明显下降，提示IL-33检测既可以评估疾病严重程度，也可以评估治疗效果[24]。

除RA外，IL-33及ST2在炎症性肠病、ANCA相关血管炎等疾病中也发挥相应作用。

研究证明炎症性肠病患者体内IL-33升高，但ST2浓度是否会升高、与疾病活动是否相关目前仍有争议。

IL-33及ST2在炎症性肠病中的确切作用值得进一步深入研究[25]。

ANCA相关血管炎患者体内sST2水平较健康人明显升高，特别是新诊断的疾病活动期患者较缓解患者体内sST2水平更高。

IL-33并没有表现出这一特点，相比健康人，疾病活动期患者体内IL-33并没有升高，可能原因是疾病活动期时大量中性粒细胞释放的细胞凋亡蛋白酶3使IL-33浓度降低，而sST2作为一种反调节介质代偿性升高。

因此sST2可以作为新指标来观察ANCA相关血管炎活动情况[26]。

3. 超敏反应性疾病：超敏反应性疾病被认为是Th2型细胞介导的炎症反应。

发病时IL-4、IL-5等细胞因子分泌增加，可诱导Th2细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞等多种炎症细胞激活并产生大量细胞因子，参与炎症反应[27]。

Ⅰ型超敏反应常见的有支气管哮喘、过敏性鼻炎等，其中病毒感染是诱发支气管哮喘的重要因素之一。

IL-33是近年来新发现的参与超敏反应性疾病的炎症因子，其水平与反应严重程度呈正相关。

研究表明，支气管哮喘时肺组织细胞分泌大量成熟IL-33，支气管哮喘患者痰标本、血标本、支气管肺泡灌洗液中IL-33均明显升高[28]。

Li 等[29]通过荟萃分析进一步研究发现，中度及重度哮喘患者血清及痰标本中sST2较健康人明显升高，但轻度哮喘患者sST2水平与健康人无明显差别。

sST2与IL-33联合检测分析可用于评估哮喘严重程度及治疗效果[29-30]。

过敏性鼻炎患者及哮喘合并过敏性鼻炎患者体内IL-33水平均明显升高，且哮喘合并过敏性鼻炎患者IL-33水平高于仅患过敏性鼻炎的患者[31-35]。

抑制IL-33或者补充sST2有望成为抑制超敏反应的新手段。

三、展望
目前研究已经发现，IL-33及ST2在多种疾病中均起到相应作用，影响着疾病的发展及预后。

但是其作用机制复杂，在不同疾病、疾病不同阶段中作用不同，在某些疾病的作用机制尚未完全清楚，仍待进一步研究证实。

未来血清或局部组织液中检测IL-33、sST2可能会逐渐普及，用于疾病早期诊断及预后评估。

更有意义的是，IL-33及ST2具有潜在的临床治疗价值，可以作为全新治疗靶点，通过干预免疫反应来改变疾病发展过程，改善预后，为疾病治疗提供新思路、新方法。

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（收稿日期：2016-11-22）
（本文编辑：吴莹）
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