肺癌分子标记物

交互检验 p=0.25
交互检验 p=0.05
EGFR FISH 分类
二体性
三体性
高多体性
Cappuzzo F, et al. J Natl Cancer InstI 2005; 97:643–655.
基因扩增
EGFR-TKI的疗效与 EGFR-TKI的疗效与EGFR FISH状态：ORR 的疗效与EGFR FISH状态 状态：
68.5 60.0 57.1 60.7 57.8 60.2 56.7
Mok T. Presented at ESMO 2008.
EGFR-TKI+化疗的疗效与 EGFR-TKI+化疗的疗效与EGFR突变状态 化疗的疗效与EGFR突变状态
(TRIBUTE)
EGFR基因突变率：12.7% (29/228) 基因突变率： 基因突变率
微管蛋白
肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.
NCCN指南认为证据最有力的生物标记物 NCCN指南认为证据最有力的生物标记物
1. EGFR 2. K-ras 3. ERCC1 4. RRM1
NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版) 2010年第一版.
1. EGFR基因 EGFR基因
客观缓解率 (%) FISH 阳性 20
(5/25)
二线治疗
FISH 阴性 2.4
(1/41)
p值
厄洛替尼1 (BR21)
0.03
吉非替尼2 (ISEL)
16.4
(11/67)
3.2
(5/155)
NR
1. Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005; 353:133–144. 2. Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034–5042.
NSCLC治疗中 NSCLC治疗中 分子标记物的分类和意义
分子标志物对于NSCLC的重要性 分子标志物对于NSCLC的重要性
尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但 存在明显不足
– 建立在影像学和病理学诊断基础之上 – 难以发现肺癌早期的微观变化 – 不能精确反应肿瘤生物学特性
同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示存在 其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素
ORR (%) IHC阳性 厄洛替尼1 (BR21) 11.3
(12/106)
二线治疗
IHC阴性 3.8
(3/80)
P值
0.10
吉非替尼2 (ISEL)
8.2
(13/158)
1.5
(1/66)
NR
1. Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005; 353:133–144. 2. Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034–5042.
1.0 生存概率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6
BR.21 IHC -ve 厄洛替尼 (n=93) 安慰剂 (n=48) Log-rank: p=0.70 HR=0.93 (0.63, 1.36) 生存概率
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
12 18 24 时间 (月)
30
0.0
化疗，野生型 (n=99) 化疗，突变型 (n=14) 厄洛替尼+化疗，野生型 (n=99) 厄洛替尼+化疗，突变型 (n=15) 1.0 1.0 化疗，野生型 (n=99) 化疗，突变型 (n=14) 厄洛替尼+化疗，野生型 (n=99) 厄洛替尼+化疗，突变型 (n=15)
0.8 PFS概率 生存概率 5 10 时间(月) 15 20
0.8
0.6 0.4
0.6 0.4
0.2
0.2
0
0
5
10 时间(月)
15
20
Eberhard DA, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5900-5909.
EGFR突变的一线治疗：TKI>>>化疗 EGFR突变的一线治疗：TKI>>>化疗 [PFS] 突变的一线治疗
IPASS EGFR突变亚组 突变亚组 1.0 0.8 PFS概率 概率 0.6 0.4 0.2
1. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版. 2. NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版) 2010年第一版.
EGFR信号传导通路 EGFR信号传导通路
表述EGFR状态的三种方法 表述EGFR状态的三种方法
EGFR蛋白表达 蛋白表达 IHC EGFR基因拷贝数 基因拷贝数 FISH EGFR基因突变 基因突变 PCR与测序
NR=未报道
EGFR-TKI的疗效与 EGFR-TKI的疗效与EGFR FISH状态：OS 的疗效与EGFR FISH状态 状态：
1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 时间 (月) BR21 FISH -ve 生存概率 厄洛替尼 (n=45) 安慰剂 (n=24) Log-rank: p=0.59 HR=0.85 (0.48, 1.51) 0 6 12 18 24 时间 (月) 30 Log-rank: p=0.008 HR=0.44 (0.23, 0.82) 30 BR21 FISH +ve 厄洛替尼 (n=32) 安慰剂 (n=24) 1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 时间 (月) ISEL FISH -ve 吉非替尼 安慰剂 Cox: p=0.42 HR=1.16 (0.81, 1.64) 0 4 8 12 时间 (月) 16 Cox: p=0.07 HR=0.61 (0.36, 1.04) 16 ISEL FISH +ve 吉非替尼 安慰剂
肿瘤凋亡通路受阻
– P53基因 – Bcl-2基因
肿瘤血管生成通路
– 血管生成因子 (VEGF) – 微血管密度
肿瘤侵袭与转移通路
– 粘连分子 – 基质金属蛋白酶(MMPs)
肿瘤生长抑制通路受阻
– CIP/KIP基因 – INK4基因 – Rb基因
肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.
6
12 18 时间 (月)
24
30
临床人口学特征与EGFR突变的分布 临床人口学特征与EGFR突变的分布
50 40 47 38 30 32
突变发生率 (%)
30 20 10
7 2
7
10
0
腺癌
其他
不吸烟
吸烟
亚裔
其他
女性
男性
Mitsudomi T and Yatabe Y. FEBS Journal 2010; 277:301-308.
NR=未报道
EGFR-TKI的疗效与 EGFR-TKI的疗效与EGFR IHC状态：OS 的疗效与EGFR IHC状态 状态：
1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 时间 (月) 30 BR.21 IHC +ve 厄洛替尼 (n=117) 安慰剂 (n=68) Log-rank: p=0.02 HR=0.68 (0.49, 0.94) 1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 时间 (月) ISEL IHC -ve 吉非替尼 安慰剂 Cox: p=0.14 HR=1.57 (0.86, 2.87) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 时间 (月) ISEL IHC +ve 吉非替尼 安慰剂 Cox: p=0.13 HR=0.77 (0.56, 1.08)
100 80 生存概率 (%) 60 40 20 0 0
O'Byrne KJ, et al. ASCO 2009 Abstract 8007.
全组
▬ ▬
中位OS (月) 11.3 10.1
1年生存率 (%) 47 42
CT + 西妥昔单抗 (n=557) CT (n=568)
HR=0.87 (95% CI; 0.76–1.0) p=0.04 FISH + CT + 西妥昔单抗 (n=49) CT (n=53) FISH – CT + 西妥昔单抗 (n=82) CT (n=95)
分子标志物
肺部肿瘤学. 上海科学技术出版社 2008年9月第一版.
NSCLC分子标志物的分类 NSCLC分子标志物的分类
[1] 肺癌基因/蛋白质的异常变化与预后 肺癌基因/
肿瘤增殖通路异常活化
– C-erbB基因 (EGFR/HER-2) 基因 – C-Met基因 – C-Kit基因 – Ras基因 (K-ras) 基因 – 细胞周期素(CCNs) – 增殖细胞核抗原 (PCNA)与Ki-67
一线治疗
ORR (%) 厄洛替尼+化疗 53
(8/15)
化疗 21
(3/14)
p值
EGFR突变+
<0.01
EGFR突变-
18
(18/99)
27
(27/99)
<0.01
源自文库
Eberhard DA, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5900-5909.
EGFR-TKI+化疗的疗效与EGFR突变状态 EGFR-TKI+化疗的疗效与EGFR突变状态： 化疗的疗效与 突变状态： PFS/OS (TRIBUTE)
EGFR IHC：膜染色*≥10%肿瘤细胞的肿瘤 IHC：膜染色* 10%肿瘤细胞的肿瘤
不完全膜及细胞质染色 完全膜染色
Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005; 353:133–144.
*任何强度
EGFR-TKI的疗效与 EGFR-TKI的疗效与EGFR IHC状态：ORR 的疗效与EGFR IHC状态 状态：
腺癌、不或少吸烟的亚裔患者中EGFR突变率 腺癌、不或少吸烟的亚裔患者中EGFR突变率
80 70 60 EGFR基因突变率 (%) 基因突变率 49.0 50 40 30 20 10 0 男 女 PS 0/1 PS 2 不吸烟 曾吸烟 局部晚期 转移性 <65岁 >65岁 46.9 63.0
总体突变率： 总体突变率：59.7%
WJTOG 3405研究 (N=172) 研究 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 10 20 时间 (月) 30 40
1.0 生存概率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
交互检验 p=0.10
交互检验 p=0.045
FISH +人群中的PFS +人群中的 人群中的PFS
EGFREGFR-TKI vs. 多西他赛 (INTEREST)
1.0 事件数/总数 0.8 无进展生存概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 时间 (月) 28 32 36 40 进展率 中位PFS (月) 6个月PFS率 吉非替尼 593/659 90.0% 2.2 19% 多西他赛 544/657 82.8% 2.7 18%
NSCLC分子标志物的分类 NSCLC分子标志物的分类
[2] 肺癌治疗相关基因与预后
多药耐药基因-1 (MDR-1) 多药耐药相关蛋白 (MRP) 谷胱甘肽S-转移酶 (GST) DNA修复基因 修复基因
– 核糖核苷还原酶 核糖核苷还原酶M1基因 (RRM1) 基因 – 切除修复交叉互补组 基因 (ERCC1) 切除修复交叉互补组1基因
PFS概率 NEJ002研究 (N=224) 研究 1.0 PFS概率 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 9 时间 (月) 18 27
HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41 P<0.001 (10.8 vs. 5.4m)
吉非替尼 (n=132) 卡铂/紫杉醇 (n=129) HR=0.48 95%CI=0.36-0.64 P<0.0001
协变量的COX分析 HR (95% CI) = 1.04 (0.93, 1.18) p=0.4658
Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818.
HR<1代表易瑞沙进展风险更低
FISH +人群中的OS +人群中的 人群中的OS
EGFR-MAB+化疗 EGFR-MAB+化疗 vs. 化疗(FLEX) 化疗(FLEX)
一种跨膜受体1
– 位于：人第7号染色体短臂7p12~14区 – 长度: 192kbp (碱基对) – 组成：28个外显子
EGF结合于胞外结构域形成受体二聚体 二聚体并激活胞内酪氨酸激 二聚体 酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包 括增殖和存活在内的多种细胞功能2 近80%-85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一 个连续的范围中差异很大2