免疫治疗毒性管理
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❖ 95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3 级不良事件。
❖ 在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
irAE概述
❖ 一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始 后的数周到3个月内出现。
❖ 但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA- 4 药物治疗的患者中极为罕见。
❖ 现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及ipilimumab联合 nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％ 和8％。
免疫治疗的毒性管理
免疫检查点抑制剂针对的靶点
❖ 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）
❖ 程序性死亡受体（programmed death-1 receptor ，PD-1）及其配体PD-L1
免疫检查点抑制剂的毒性分类
❖ 最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最 常见于黑色素瘤患者。
免疫相关皮肤毒性诊治流程
免疫相关内分泌疾病-甲状腺
❖ 甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更 为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展 为甲状腺功能减退。
❖ 机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非B细胞自身免 疫介导。
免疫相关肝脏毒性
❖ 所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测 血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。
胃肠道毒性
❖ 癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已 有详细描述。
❖ 但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4和抗PD1单抗联合治疗中描述较少。
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ 抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（3级或更 高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。
❖ 应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab介导的小 肠结肠炎发生风险增加有关。
❖ 在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发 生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂 ipillimumab治疗后数月出现。ipillimumab的半衰期 是2 周，但在药物清除后生物学效应仍可持续很长时间。
❖ 抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评 估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂 体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。 若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激 素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能 的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和/ 或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。
❖ 输注反应 ❖ 免疫相关不良事件（immune-related adverse
events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）
Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性
1、皮肤毒性常为首发症状。 2、毒ห้องสมุดไป่ตู้特征表现为剂量依赖性。
处理流程
免疫相关内分泌疾病- I型糖尿病
❖ ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜1％）。 ❖ 抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病
比ipilimumab治疗更常见。 ❖ 对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型），
建议常规检测血糖水平。即使是Ⅱ型糖尿病患者也可能会 发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。
❖ 临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现 irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发 生3~4级毒性，
❖ 临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事 件，而使用10 mg/kg时，3~4级毒性上升到30%。 当ipilimumab 以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助治 疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发 生率为1.1%。
抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性
❖ 有关抗PD-1单抗相关胃肠道i rAE数据非常少。腹泻和 结肠炎在抗CT LA4药物中比n ivo l uma b或 pembrolizumab中更常见，3~4级毒性的发生率在后 两者为1%~2%。
❖ 最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重 减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、 肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变 、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗 介导的小肠结肠炎有关。
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物 组成也许可以预测ipillimumab介导的结肠炎。更具体 地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受 ipillimumab治疗后的患者免于发生结肠炎。一项最新 的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关。 大多数基线时与结肠炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠 炎无关的是拟杆菌属。
PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性
❖ 抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其 发病机制尚不清楚。
❖ 严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相 对更少见。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
❖ CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中 获批。
患者选择和基线评估
❖ 病史（和家族史）； ❖ 一般状况； ❖ 自身免疫性疾病； ❖ 基线实验室检查和影像学检查； ❖ 既往接受免疫检查点抑制剂者；
免疫相关皮肤毒性
❖ 皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早 期出现（治疗开始后的前几个星期）。
❖ 严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或 药物减量。
❖ 在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
irAE概述
❖ 一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始 后的数周到3个月内出现。
❖ 但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA- 4 药物治疗的患者中极为罕见。
❖ 现在，研究报道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及ipilimumab联合 nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％ 和8％。
免疫治疗的毒性管理
免疫检查点抑制剂针对的靶点
❖ 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）
❖ 程序性死亡受体（programmed death-1 receptor ，PD-1）及其配体PD-L1
免疫检查点抑制剂的毒性分类
❖ 最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最 常见于黑色素瘤患者。
免疫相关皮肤毒性诊治流程
免疫相关内分泌疾病-甲状腺
❖ 甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更 为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展 为甲状腺功能减退。
❖ 机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非B细胞自身免 疫介导。
免疫相关肝脏毒性
❖ 所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测 血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。
胃肠道毒性
❖ 癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已 有详细描述。
❖ 但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4和抗PD1单抗联合治疗中描述较少。
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ 抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（3级或更 高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。
❖ 应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab介导的小 肠结肠炎发生风险增加有关。
❖ 在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发 生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂 ipillimumab治疗后数月出现。ipillimumab的半衰期 是2 周，但在药物清除后生物学效应仍可持续很长时间。
❖ 抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。
免疫相关内分泌疾病-垂体炎
❖ 诊断与鉴别诊断： 患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评 估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂 体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。 若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激 素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能 的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和/ 或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。
❖ 输注反应 ❖ 免疫相关不良事件（immune-related adverse
events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）
Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性
1、皮肤毒性常为首发症状。 2、毒ห้องสมุดไป่ตู้特征表现为剂量依赖性。
处理流程
免疫相关内分泌疾病- I型糖尿病
❖ ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜1％）。 ❖ 抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病
比ipilimumab治疗更常见。 ❖ 对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型），
建议常规检测血糖水平。即使是Ⅱ型糖尿病患者也可能会 发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。
❖ 临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现 irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发 生3~4级毒性，
❖ 临床剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事 件，而使用10 mg/kg时，3~4级毒性上升到30%。 当ipilimumab 以10 mg/kg继以维持剂量作为辅助治 疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发 生率为1.1%。
抗PD-1 单抗相关胃肠道毒性
❖ 有关抗PD-1单抗相关胃肠道i rAE数据非常少。腹泻和 结肠炎在抗CT LA4药物中比n ivo l uma b或 pembrolizumab中更常见，3~4级毒性的发生率在后 两者为1%~2%。
❖ 最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重 减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、 肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变 、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗 介导的小肠结肠炎有关。
抗CTLA4 单抗介导的胃肠道毒性
❖ Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物 组成也许可以预测ipillimumab介导的结肠炎。更具体 地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受 ipillimumab治疗后的患者免于发生结肠炎。一项最新 的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关。 大多数基线时与结肠炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠 炎无关的是拟杆菌属。
PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性
❖ 抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其 发病机制尚不清楚。
❖ 严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相 对更少见。
CTLA4 和PD-1/PD-L1 联合阻断的免疫相关毒性
❖ CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中 获批。
患者选择和基线评估
❖ 病史（和家族史）； ❖ 一般状况； ❖ 自身免疫性疾病； ❖ 基线实验室检查和影像学检查； ❖ 既往接受免疫检查点抑制剂者；
免疫相关皮肤毒性
❖ 皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早 期出现（治疗开始后的前几个星期）。
❖ 严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或 药物减量。