免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理

皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管理。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
皮肤和粘膜毒性
皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE。约50%接受ipilimumab治疗的患者会 出现皮疹和瘙痒症状，约30％接受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现 皮肤并发症。约1％-2％的患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最早的irAE，治疗 后平均3.6周发作一次。常见体检结果包括斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风 也常见。相较CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症的频率 更高。口腔念珠菌仍是鉴别诊断中的重要考虑因素，特别是患者口服皮质类固醇治 疗其他irAE的情况。对于某些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质 激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月 内逐渐减量类固醇。
• 如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而 不是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两 周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD1抗体或ipilimumab治疗反应。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。
irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。 ▪ 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 ▪ 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和 免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。 ▪ 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 ▪ 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制 剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
▪ 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。 ▪ 3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2
mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。 ▪ 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。 ▪ 4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严 重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱 （如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。
剂量调整和免疫抑制治疗
一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治疗，同时密切监测患者，以获 取1级不良事件得初步证据。根据观察到的毒性严重程度进行治疗：
• 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为1级或更低。 如果一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。