侵袭性真菌感染的治疗

米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成
细胞壁 细胞膜
两性霉素B
与细胞膜上的麦角醇结合， 破坏细胞膜通透性
伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑
氟康唑 阻断细胞色素P450的催化下生成14-
α-去甲基羊毛醇 阻断麦角醇的合成
麦角醇
羊毛甾醇
DNA合成
核酸合成
蛋白质合成 RNA合成
5-FC
阻止DNA和蛋白质的合成
为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁， 故对人体的毒性较低。
对念珠菌属和曲霉菌属具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性 研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是 抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念 珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。
对新型隐球菌,毛孢子菌属,镰孢属或结合菌无效。
抗真菌作用与两性霉素B同 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 肾毒性低 某些含脂制剂的即刻反应较轻 适应证：深部(系统性)真菌感染
•伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 •经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物使用特点
监测肾功能、电解质（钾&镁）、血常规、肝功能 解热镇痛药、抗组胺、止吐药、哌替啶治疗不良反应 2-6小时滴注时间，留置深静脉 肾功能损害患者可选用含脂制剂 剂量大于1mg/kg/d时选用含脂制剂 妊娠用药等级为B级
大多经P450 依赖酶系代 谢
伏立康唑
口服吸收迅速
生物利用度高（96％） CSF/穿透性>80%，脑
食物可影响药物的吸
脊液中的浓度与血
收进食后 1～2h服
浆相同
药
大多经P450 依赖酶系代 谢
90%以上经肾 脏以原形的 形式排泄， 特别适用于 泌尿系统的 真菌感染
注射及口服后， 尿液及脑脊液中 均无原形药，故 本药不宜用于尿 路感染和中枢神 经系统感染的治 疗
与其他药物之间相互作用少，代谢与P450 无关，但环胞素可增加血浓 度。
老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量 应缓慢静脉给药(约> 1 h) ,不能用含葡萄糖制剂稀释
棘白菌素类不良反应
卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血 栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等
米卡芬净耐受性好, 不良反应主要包括高胆红素血症(发 生率为3. 3% ) 、恶心( 2. 4% ) 、腹泻(2. 1%) 、白细胞 减少和嗜酸粒细胞增多。
常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸 困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升 高的报道。
1.泌尿系统真菌感染宜选用（B） A卡泊芬净B氟康唑C伏立康唑D伊曲康唑 2.妊娠等级为D,孕妇避免应用的是（C） A卡泊芬净B氟康唑C伏立康唑D两性霉素B 3.伏立康唑最常见的不良反应是（B） A发热B视觉异常C肝功能异常D皮疹 4.以下无需首剂加倍的是（D） A卡泊芬净B氟康唑C伏立康唑D两性霉素B 5.口服不吸收，只用于静脉给药的是（A） A卡泊芬净B氟康唑C伏立康唑D伊曲康唑
多烯类－两性霉素B
优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液 毒性大，不良反应多(肝、肾、血 液、低 钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(曲霉、毛霉菌、皮肤毛发癣菌)
含脂两性霉素B
通用名 氟胞嘧啶
给药途径 批准年份 商品名
口服静脉 1972
咪唑类 三唑类
咪康唑 酮康唑
氟康唑 伊曲康唑
口服
1981 Nizoral
口服静脉 1990 Difluca 口服静脉 1992 Sporanox
伏立康唑
棘白菌素类 卡泊芬净
口服静脉 静脉
2001 Vfend 2000 Cancidas
各类抗真菌药作用机制及位点
监测肝功能 药物相互作用：环孢素、地西泮、他汀、抗HIV药物（CYP
酶） 氟康唑：不良反应小 伊曲康唑：肝毒性、加重心衰 口服溶液剂型（与食物酸性饮料同服）、胶囊剂型（空腹服
用） 伏立康唑：短暂视觉障碍、幻觉 妊娠用药等级为C级,伏立康唑为D级
棘白菌素类
棘白菌素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低， 故均不能口服给药，很少透过血脑屏障
侵袭性真菌感染的治疗药物
抗深部真菌药
类别
通用名
多烯类 两性霉素B
给药途径
批准年 份
商品名
静脉口服 1958 Fungizone
两性霉素B含脂 复合体
静脉
1995 Abelcet
两性霉素B硫酸 胆甾醇酯
静脉
1996 Amphotec
两性霉素B脂质 体
静脉
1997 AmBisome
抗深部真菌药
类别
嘧啶类
不能经透析清除 尿排出78－88％ (原形<5%)，粪18－27 ％
伏立康唑
适应证 侵袭性曲霉病，其他严重真菌病wk.baidu.com足放线病菌属 镰刀霉病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者
不良反应 视觉异常(30%)、肝功能异常13.2%和皮疹 (18.4%),发热、头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等
唑类药物注意事项
不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药 对念珠菌分离株无天然耐药 更好的安全性和耐受性
卡泊芬净
卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联 合治疗；
推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。 经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）
口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％ ，粪便中34％
目前常用抗真菌治疗药物作用机制比较
制剂 多烯类
细胞靶位
作用方式
细胞膜 与麦角固醇结合， 导致细胞死亡
临床意义
强效、广谱抗菌 活性
氮唑类
卡泊芬 净
细胞膜
抑制负责麦角固醇 合成的CYP-450酶 ，破坏细胞膜
抗菌谱和抗菌活性差 异很大
细胞壁
抑制葡聚糖合成， 破坏细胞壁结构
广谱抗真菌活性 ，联合治疗中有 加乘作用
代谢产物由肾脏 排出，尿中 原形药物不 到5％。
伏立康唑
抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属 某些丝状真菌(足根霉菌属 镰刀霉属)、曲霉、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml
吸收：迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关 (亚洲人<15-20%为低代谢型) 生物利用度96％，蛋 白结合率58％，体内分布广，组织中浓度>血浓度 ，在脑组织中也可达有效浓度Vd4.6L/kg
卡泊芬净-作用机制
突破性的作用机制: 针对病原体，而不是患者
-(1,6)-葡聚糖
真菌细胞壁
真菌细胞膜 磷脂双分子层
细胞核
-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂
核苷类似物
-(1,3)-D-葡聚糖
麦角甾醇
多烯 氮唑类
卡泊芬净独特的作用机制带来的特性
对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体 外抗菌活性
吸收
分布
代谢
排泄
氟康唑
口服吸收迅速、完全 抑胃酸分泌药同用不
影响其吸收
蛋白结合率低（11～ 12%）
分布广泛
CSF/穿透性60~80%
很少在体内 代谢
伊曲康唑
口服吸收不完全， 血峰浓度低 与高脂肪饮食同服提
高吸收
抑胃酸分泌药同用减 少其吸收
蛋白结合率高，高
度亲脂性、亲角质 性及药物后效应。 在背部、手掌、胡 须等部位角质层中 的药物浓度高，停 药后可维持2～ 4wCSF/穿透性<1%