他克莫司替代环孢素治疗再生障碍性贫血

他克莫司血药浓度维持在8-12ng/ml以上（第一年）
Xianmin Zhu,et al.Blood Cells,Molecules and Diseases 53(2014)157-160.
他克莫司治疗AA的临床实践
Xianmin Zhu,et al.Blood Cells,Molecules and Diseases 53(2014)157-160.
他克莫司替代环孢素治疗再生障碍性贫血
李洋
CsA治疗再生障碍性贫血的现状
ATG+CsA 有治疗要求的NSAA，无MSD的VSAA和SAA，年龄＞3550岁的VSAA和SAA 单用CsA 老年AA（可合用康力龙），妊娠期AA（安全） NSAA
CsA应用的局限性
消化道反应、牙龈增生、多毛
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
结论1：不同IL-2浓度下IL-2、FK506对SAA患者骨髓CD8+HLA-DR+T细胞增殖的影响
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
五脂胶囊，一种肝脏保护剂，主要成分为五味子甲素提取物（SchE），对肝
微粒体细胞色素P450 3A有明显抑制作用
他克莫司与药物的相互作用
12名健康受试者 D1 口服单次剂量他克莫司（2mg）前、0.25h、0.5h、0.75h、1h、 1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h抽血测试药物浓度 D2-14 SchE 3粒BID D15 重复D1过程
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
他克莫司与药物的相互作用
H-W. Xin et al，Br J Clin Pharmacol 2007，64 :4 469–475
几点思考
为单臂研究，未采取随机前瞻性研究 样本量小，对疗效及副反应的评价可能不客观 他克莫司免疫抑制强度强于环孢素， 治疗后感染风险？ 治疗后PNH克隆？ 他克莫司有效血药浓度的范围
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
CD8+HLA-DR+T细胞TNF-β表 达量的流式细胞术分析结果 A.空白对照组 B.IL-2组 C.他克莫司组 D.他克莫司＋环孢素组 结论 TNF-β表达量：
B组明显高于A组； C、D组明显低于A组； C、D组间差异无统计学意义
他克莫司治疗AA的临床实践报告
Abdulrahman Alsultan,et al.Pediatr Blood Cancer 2009;52:626-630.
他克莫司与药物的相互作用
他克莫司主要经由肝脏细胞色素P450 3A酶系代谢 抗真菌药（三唑类）、大环内酯内抗生素、钙拮抗剂均会抑制肝酶导致他克 莫司血药浓度升高；糖皮质激素等肝酶诱导剂则会导致其浓度降低
肝肾毒性、高血压、高血糖
环孢素血药浓度不足 环孢素治疗无效
他克莫司
他克莫司（Tacrolimus）又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物， 免疫抑制作用较CsA强10-100倍，是肝、肾移植的一线用药，也在自身免疫
性疾病中也发挥着积极的作用
他克莫司和环孢素作用机制
CaN
CpN
他克莫司治疗AA的临床实践报告
CR 他克莫司+ATG （n=13） CsA+ATG （n=24） 7（54%） 10（42%）
wenku.baidu.com
PR 4（31%） 8（33%）
随访时间（月） 28 27
Xianmin Zhu,et al.Blood Cells,Molecules and Diseases 53(2014)157-160.
他克莫司治疗AA的临床实践报告
CR 他克莫司+ATG （n=8） CsA+ATG （n=13） 7（88%） 11（85%）
CR中位时间（月） 7 7
随访时间（年） 2.4 8.4
他克莫司血药浓度维持在5-15ng/ml
Abdulrahman Alsultan,et al.Pediatr Blood Cancer 2009;52:626-630.
钙调神经磷酸酶
亲环素（嗜环蛋白A）
FKBP FK506结合蛋白 NF-AT 活化T细胞核因子蛋白
IL-2转录
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
研究方法 16例SAA患者，骨髓通过免疫磁珠分选CD8+HLA-DR+T细胞 分别加入不同浓度IL-2和他克莫司，培养细胞增殖 分别加入IL-2、他克莫司、环孢素，并设对照组，培养并活化后测定T 细胞内TNF-β表达水平
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的体外实验
他克莫司对重型再生障碍性贫血患者效应T细胞抑制作用的研究
研究结论 IL-2能促进SAA患者CD8+HLA-DR+T细胞增殖并分泌高水平的TNF-β 他克莫司（FK506）能抑制IL-2引起的T细胞增殖及TNF-β分泌 他克莫司联合环孢素对CD8+HLA-DR+T细胞的抑制作用与单用他克莫司 相当
董琪娥，等.中华医学杂志，2013，93,1541-1545.
他克莫司治疗AA的临床实践
试验方法
• • 13例SAA患者进行ATG+他克莫司免疫抑制治疗，评价疗效 并与先前24例ATG+CsA治疗的SAA患者进行疗效比较
剂量 他克莫司 ATG 甲泼尼龙 G-CSF 0.1mg/kg 3.5mg/kg 1mg/kg 5mg/kg 用药途径 IV/PO IV IV IM 频次 BID QD QD QD 用药时间（天） 1-＞365 1-5 1-14 1-ANC＞0.5