黄酮综述

黄酮类化合物生物活性研究进展

1 引言

黄酮 (flavonoids) 是一类具有C6-C3-C6基本母体的天然化合物，其中C3部分可以是脂链，也可以与C6部分形成五元或六元氧杂环。根据C3部分的成环、氧化和取代方式的差异，黄酮又可分为黄酮类、黄酮醇类、查尔酮、橙酮、异黄酮、花青素以及上述各类的二氢衍生物。近几十年来，已有许多关于黄酮研究的专著和综述问世[1-9]，尤其是近年来Harborne 等人出版了天然黄酮化合物手册[10]，书中列出了6467个已知黄酮化合物的结构、分子式、参考文献和生物活性信息。这些专著的发表为黄酮类化合物的进一步研究奠定了基础。

黄酮类化合物不仅分布广泛而且具有多样的生物活性。许多蔬菜、水果和药用植物中都含有此类成分。如黄零、槐花、沙棘、甘草等中药中就有多种黄酮类成分,有些是其主要活性成分。很早以前,人们就发现含黄酮类化合物的食物可以用来治疗疾病[11]。比如发现服用蜂蜜后可以使人精神焕发、精力充沛。在皮肤、牙銀和咽喉等炎症处擦抹蜂蜜或蜂胶可以使炎症很快痊愈。上世纪20年代,国外将槲皮素[12 ]用于临床,这样使黄酮类化合物引起了人们的重视。目前,有许多黄酮类药物已经被用于临床。如治疗心血管疾病的合成药物乙氧黄酮(立可定, Recordil ), 具有明显的扩冠作用,用于临床治疗慢性冠脉机能不全、心绞痛等。黄酮哌酯在临床上用于下尿路感染性和梗阻性疾病、下尿路器械检查后或手术后尿道综合症等。然而很多黄酮类化合物溶解性能较差、生物利用度不高、生物活性不够强,这限制了其临床应用和新药开发。如果以黄酮类化合物作为先导,对其进行结构修饰,研究结构与其活性之间的关系。通过活性优化就有可能发现活性更好、具有药用开发前景的化合物。因此,设计和合成结构多样性黄酮类化合物库就显得非常必要。

2. 黄酮类化合物生物活性研究进展

2.1 抗肿瘤作用

在黄酮类化合物抗肿瘤活性研究的早期, 美国国立癌症研究所曾对200多个黄酮抗多种鼠肿瘤活性进行筛选, 结果显示这些化合物都没有活性。1971年在研究槲皮素的抗肿瘤活性时,意外发现槲皮素对白血病有一定疗效。从那时起,很多文献陆续报道了槲皮素的抗肿瘤活性,比如对Erhlich实体瘤细胞、白血病细胞、HeLa细胞、人乳腺癌细胞、胃癌细胞、人神经胶质瘤细胞和人咽癌细胞等多种恶性肿瘤细胞均具有体外抑制生长作用[13-15]。许多黄酮对肿瘤也显示一定预防和治疗作用。例如朱俊东等详细阐述了大豆异黄酮对乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、肝癌和胃癌细胞系的抑制作用及其对抗促癌和诱导癌细胞分化的作用[16]。胡昆等[17]以间苯二酚和对羟基苯甲醛为起始原料合成了甘草素。然后采用MTT法,以人肺腺癌细胞(A549),前列腺癌细胞(DU-145),人结肠癌细胞(HCT-116),人胃癌细胞(SGC-7901)及肝癌细胞(HepG2)为IE细胞, 对甘草素体外抗肿瘤活性进行初筛。结果表明,与5-氟尿嘧啶相比,甘草素对HCT-116表现出较好的抗肿瘤活性,对DU-145也具有一定的抑制作用。Arroo等[18]发现乳腺癌细胞MDA-MB-468的CYP1酶能够使佩兰素代谢为去甲中国蓟醇(3',4',5-三轻基-6,7-二甲氧基黄酮)和其他两种代谢产物。这些代谢产物能够抑制癌细胞增殖。正常乳腺细胞MCF-10A无CYP1表达,因此对正常乳腺细胞MCF-10A几乎没有影响。

化学和药物化学工作者对黄酮类化合物进行结构修饰和衍生化,并对其抗肿瘤活性构效关系进行了广泛而深入的研究。例如孙逊等[19]利用Mannich反应在黄芩苷元(baicalein) A 环的C-8上进行化学修饰,合成了 11个Mannich碱衍生物并以蛋白激酶C (PKC)为作用靶点

进行抗肿瘤活性筛选,结果显示此类Mannich碱衍生物显示出较强的抗PKC的活性。美国国立癌症研究所对黄酮-8-乙酸(FAA)和黄酮L86的抗癌活性进行了深入研究[20],结果表明黄酮-8-乙酸和黄酮L86对几乎所有的实体瘤都有活性。用FAA后,可明显引起肿瘤缩小或生长延迟,几乎所有的实体瘤都有不同程度的坏死。即便是对大多数抗癌药都有抗药性的结肠癌,也对FAA和黄酮L86显示高度敏感性。虽然临床实验疗效不佳,但作为抗癌药新型先导物,使人们对黄酮类化合物抗癌作用有了新的认识和希望。在此基础上,Dauzonne等[20]继续对黄酮母核衍生化,合成了一系列3-氨基取代黄酮和3-硝基取代黄酮类化合物。测定了抗癌细胞增殖和抑制氨基肽酶(APN/CD13)的活性。结果显示,黄酮-8-乙酸及其衍生物的抗癌活性显著强于其它,与天然抗癌药物苯丁抑制素相比,2',3-二确基-8-乙酸黄酮能明显抑制APN/CD13。

黄酮类化合物的抗肿瘤作用机制主要通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞调亡、抑制肿瘤细胞血管生成、抗氧化和抗自由基、提高机体免疫力等多种途径来实现[21]。

2.2 抗菌作用

黄酮类化合物的抗菌作用已经得到医学界的肯定。黄苳苷和石吊蓝素等黄酮类化合物作为抗菌药制成注射剂供临床使用,取得了明显效果。槲皮素、桑色素、木犀草素、黄茶苷、黄零素等均具有一定的抗菌作用[22]。抗生素耐药是目前临床治疗细菌性感染难以解决的问题,其中以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus OMrews,MRSA)感染最为常见。它对临床上常用的许多抗生素相继出现多重耐药性。这是继乙型肝炎、艾滋病之后,严重威胁人类生命健康的感染性疾病。万古霉素、利奈哗胺、达托霉素和替加环素等少数药物是目前治疗MRSA感染疗效肯定的抗生素,但上述药物耐药菌的出现又向广大科研工作者提出了新的挑战。自1961年英国学者Jevons首次发现MRSA以来,科研工作者已寻找了许多结构新颖、活性显著和机制独特的抗MRSA先导化合物。关于这一问题,2011年袁干军等对近年报道的抗MRSA天然产物进行了总结,发现目前报道的抗MRSA天然产物总计约85个。主要包括环肽、蔽、生物碱、醌、黄酮和大环内醋等结构类型,其中黄酮类化合物共21个,这说明黄酮类化合物在抗菌方面,特别是抗MRSA感染方面起着重要作用。

2.3抗病毒作用

黄酮类化合物的抗病毒作用也得到了医学界的肯定。例如槲皮素、异鼠李素、芦丁和水仙苷等都具有抗流感病毒活性[23]。黄芩素、脱甲基栀子宁A、3,2'-二羟基黄酮、甘草素、异甘草素等多种黄酮具有很强的抑制HIV病毒的作用[24]。从水飞莉中分离得到的水飞莉素、异水飞莉素及次水飞莉素等黄酮类化合物具有很强的保肝作用,临床上用于治疗急漫性肝炎、肝硬化,取得了较好的效果。儿茶素和水飞莉素作为治疗慢性肝炎和保肝药物已在国外销售[25]黄酮类化合物抗病毒的机制依据病毒种类的不同而有所不同。有的直接杀灭病毒或者阻断病毒感染;有的抑制病毒复制、生长或者抑制病毒唾液酸酶的活性;有的抑制病毒逆转录酶、整合酶、蛋白酶或者阻止病毒与细胞CD4受体结合从而达到抑制病毒的目的[26]。

3. 结论与展望

综上所述,黄酮类化合物生理活性广泛,具有很大的开发和应用前景。但其活性不够高影响了对其进行新药开发。究其原因,可能是溶解度较低,在胃肠道的吸收甚少甚至不吸收。为了克服这一缺点,达到增溶增效目的,今后，应该对黄酮类化合物进行构效关系探索。根据现代药理学研究结果,影响药物吸收的因素主要有两个:水溶性和生物膜透过率。依据有机化合物相似相溶的原理,极性越大,水溶性越强。因此,在设计药物的分子结构时可考虑增大其极性来增加水溶性。但极性取代基团可降低药物的生物膜透过率,而细胞毒活性又与生物膜透过率息息相关。一般来说,生物膜透过率和脂溶性密切关联,脂溶性越高,药物越容易通过细胞膜而被吸收。这样在设计药物分子结构时,可考虑引入极性小甚至是非极性基团来增强其脂溶性,以增大生物膜透过率。综合上述观点, 为使黄酮类化合物具备成药性，在设计新型黄酮类衍生物时,必须兼颐水溶性和生物膜透过率,两者平衡才能使其发挥最大药效,。