贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用
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1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
化疗与肝脏损伤
化疗时间超过3个月，会导致 肝窦扩张 脂肪变性 化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)
Kneuertz et al. Ann Surg Oncol. 2011
Bev+ FOLFOX
Bev转化疗效小结
提高有效率：70%－80% 提高R0切除率：20%－40% 提高病理缓解率：9%
转化治疗应首先考虑疗效
转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
转化治疗未必都能达到可切标准
CLM
仍有55%~75% 未达可切标准 85%的患者 不可切除 转化治疗 仅15%的患者 可以切除
Bev独特优势： 减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤
贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用
100
肝窦损伤发生率(%)
p=0.002
80
p=0.001
60
40
20
36/79 (46%)
1–8 个周期
22/38 (58%)
≥9个周期
4/78 (5%)
1–8个周期
4/24 (17%)
Bev联合化疗提高CLM的R0切除率
转化治疗的R0切除率
* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据 §术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥 沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV
Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010
60% 40% 20% 0%
59% 59% 42% 5%
1-8 cycle
63% 63%
32% 32%
11%
≥9 cycle
9%
1-8 cycle
13%
≥9 cycle
FOLFOX
– 完全缓解: 无残留细胞 – 大部分缓解: 1–49% 残留细胞 – 微效: ≥50% 残留细胞
1.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol. 2010
提高CLM患者手术 切除率、延长生存期和改善预后
转化治疗应首先考虑疗效
转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
CLM灶切除率 与接受转化治疗的有效率高度相关
0.6
0.5
切除率
0.4
肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的 有效率呈正相关。有效率越高，获得 手术切除率也越高，患者获得治愈的 可能性也越高。
10-30% 转化为可切
手术切除
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
转化治疗药物选择的整体治疗理念
在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。
在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病
情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案；
Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿 瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
肝转移灶切除是CLM患者 获得治愈的唯一机会
肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率
未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1
60%
5年生存率
超过50%
40%
20%
0-5%
0% 未经手术治疗的CLM患者的5 年生存率 CLM患者手术后5年生存 率
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005
0
≥9个周期
FOLFOX
Zorzi, et al. ASCO GI 2009
FOLFOX + 贝伐珠单抗
伤口愈合延迟和出血发生率
3/4级并发症(%)
研究 NO169661 First-BEAT1 Gruenberger2 BOXER3 Kesmodel4 治疗组 贝伐珠单抗 + XELOX/FOLFOX4 贝伐珠单抗 + 化疗 贝伐珠单抗 + XELOX 贝伐珠单抗 + XELOX 贝伐珠单抗 + 化疗 n 694 225 56 45 81 伤口愈合延迟 0.1 1.8 0 0 1.2 出血 1.9 0.4 0 0 NR
根据整体治疗原则， Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗
贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗
达到可 切标准
手术
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗
术后治疗
潜在可切的 转移性结 直肠癌
KRAS 野生型 以奥沙利铂为 基础的方案+ 贝伐珠单抗 KRAS突变 /未知/ 无法检测
Epirubicin
20%
40%
60%
80%
60.0% 59.0% 30.8% 18.0% 6.7%
4.6%
2.6% 2.1%
2.1%
Floxuridine Cyclophosphamide Raltitrexed
1.5%
Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities
40% 20% 0%
34%
GONO 40983 GONO AVF2107* AVF2107¶ GONO+,* GONO§ GONO+,¶ BOXER FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRIIFL+Bev IFL+Bev FOLFOXIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI XELOX n=122 n=184 n=122 n=402 n=129 +Bev +Bev +Bev +Bev n=34 n=57 n=30 n=45
转化治疗
未达可切 标准未进展 以奥沙利铂为基础的方案+
贝伐珠单抗*
晚期一线治疗 未达可切 标准且进展 以伊立替康为基础的方案+
贝伐珠单抗*
晚期二线治疗
NCCN指南指出， 如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单 抗1治疗； 如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗； 如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。
转化治疗方案
制定转化治疗策 略，需要考虑转 化治疗后各种转 归的后续治疗
化疗 药物
NCCN guideline colon cancer 2012 v3
奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗
MET Line 1st
0% Oxaliplatin 5-fluorouracil Capecitabine Irinotecan Fluorofur Cisplatin
0.3
研究入组所有的转移性结直肠癌
0.2
患者（实线）r =0.74,
0.1
p=0.001
0.0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
转移性结直肠癌III期研究纳入患 者 (虚线) r =0.67, p =0.024
有效率
研究中入组选定仅有肝转移的患 者 r =0.96, p=0.002
+ # 包括其他肝外转移患者；
§仅肝转移患者；* ITT人群； ¶:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究
Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010
应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。
评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅
必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期
生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患 者的体力状况。
基于转化治疗后多种疾病转归 需从整体治疗原则的角度考虑药物选择
mCRC转化治疗后 可能存在多种转归 考虑选择广泛适用于各 种转归的靶向药物
贝伐珠单抗（Bev）—首个抗血管生成药物
重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体
Bev作用于微环境
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞 营养供给
化疗联合安维汀 Anti-angiogenesis 安维汀 1＋1>2 联合抗细胞增殖的策略 肿瘤治疗的新理念 （简称 A+策略）
CPR is associated with uncommon high survival rates.
Adam JCO 2008;26(10):1635
百度文库
Bev联合FOLFOX转化治疗 显著提高病理缓解率
病理缓解率预测生存获益2
100% 80%
p=0.011
大部分缓解 完全缓解
p=0.007
病理缓解率 (%)
关注术前化疗后病理反应率的背景
在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病 人预后的关系已有明确的研究结果 术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤 对化疗的反应 术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正 相关 关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛 的关注
病理缓解率CPR与预后相关
转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者 增加一倍
CLM
转化治疗 使接受手术切除的 mCRC患者
增加一倍
85%的患者 不可切除 转化治疗
仅15%的患者 可以切除
10-30% 转化为可切
手术切除
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
Bev联合化疗较单纯化疗 提高CLM转化治疗的有效率
单纯化疗
100% 80% 60%
化疗+贝伐珠单抗 AVF2107研究
77% 60% 60% 45%
GONO研究
80% 82%
BOXER研究
78%
43%
完全病理缓解病人的生存
Adam JCO 2008;26(10):1635
Adam的结论（引用研究原文）
CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy.
However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age <or= 60 years with metastases <or= 3 cm and low CEA values.
唐欲博
2015-8-18
转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除
50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的 结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%90%的患者为不可切除的肝转移1-5
结直肠癌患者 20-34%诊断时已有确认的转移2
85%的患者 不可切除2
仅15%的患者 可以切除2
2011年NCCN《结直肠癌临床实践指南》
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
化疗与肝脏损伤
化疗时间超过3个月，会导致 肝窦扩张 脂肪变性 化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)
Kneuertz et al. Ann Surg Oncol. 2011
Bev+ FOLFOX
Bev转化疗效小结
提高有效率：70%－80% 提高R0切除率：20%－40% 提高病理缓解率：9%
转化治疗应首先考虑疗效
转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
转化治疗未必都能达到可切标准
CLM
仍有55%~75% 未达可切标准 85%的患者 不可切除 转化治疗 仅15%的患者 可以切除
Bev独特优势： 减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤
贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用
100
肝窦损伤发生率(%)
p=0.002
80
p=0.001
60
40
20
36/79 (46%)
1–8 个周期
22/38 (58%)
≥9个周期
4/78 (5%)
1–8个周期
4/24 (17%)
Bev联合化疗提高CLM的R0切除率
转化治疗的R0切除率
* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据 §术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥 沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV
Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010
60% 40% 20% 0%
59% 59% 42% 5%
1-8 cycle
63% 63%
32% 32%
11%
≥9 cycle
9%
1-8 cycle
13%
≥9 cycle
FOLFOX
– 完全缓解: 无残留细胞 – 大部分缓解: 1–49% 残留细胞 – 微效: ≥50% 残留细胞
1.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol. 2010
提高CLM患者手术 切除率、延长生存期和改善预后
转化治疗应首先考虑疗效
转化治疗应具备整体治疗的理念
转化治疗应考虑对手术安全性的影响
CLM灶切除率 与接受转化治疗的有效率高度相关
0.6
0.5
切除率
0.4
肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的 有效率呈正相关。有效率越高，获得 手术切除率也越高，患者获得治愈的 可能性也越高。
10-30% 转化为可切
手术切除
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
转化治疗药物选择的整体治疗理念
在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。
在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病
情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案；
Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿 瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
肝转移灶切除是CLM患者 获得治愈的唯一机会
肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率
未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1
60%
5年生存率
超过50%
40%
20%
0-5%
0% 未经手术治疗的CLM患者的5 年生存率 CLM患者手术后5年生存 率
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005
0
≥9个周期
FOLFOX
Zorzi, et al. ASCO GI 2009
FOLFOX + 贝伐珠单抗
伤口愈合延迟和出血发生率
3/4级并发症(%)
研究 NO169661 First-BEAT1 Gruenberger2 BOXER3 Kesmodel4 治疗组 贝伐珠单抗 + XELOX/FOLFOX4 贝伐珠单抗 + 化疗 贝伐珠单抗 + XELOX 贝伐珠单抗 + XELOX 贝伐珠单抗 + 化疗 n 694 225 56 45 81 伤口愈合延迟 0.1 1.8 0 0 1.2 出血 1.9 0.4 0 0 NR
根据整体治疗原则， Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗
贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗
达到可 切标准
手术
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗
术后治疗
潜在可切的 转移性结 直肠癌
KRAS 野生型 以奥沙利铂为 基础的方案+ 贝伐珠单抗 KRAS突变 /未知/ 无法检测
Epirubicin
20%
40%
60%
80%
60.0% 59.0% 30.8% 18.0% 6.7%
4.6%
2.6% 2.1%
2.1%
Floxuridine Cyclophosphamide Raltitrexed
1.5%
Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities
40% 20% 0%
34%
GONO 40983 GONO AVF2107* AVF2107¶ GONO+,* GONO§ GONO+,¶ BOXER FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRIIFL+Bev IFL+Bev FOLFOXIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI XELOX n=122 n=184 n=122 n=402 n=129 +Bev +Bev +Bev +Bev n=34 n=57 n=30 n=45
转化治疗
未达可切 标准未进展 以奥沙利铂为基础的方案+
贝伐珠单抗*
晚期一线治疗 未达可切 标准且进展 以伊立替康为基础的方案+
贝伐珠单抗*
晚期二线治疗
NCCN指南指出， 如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单 抗1治疗； 如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗； 如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。
转化治疗方案
制定转化治疗策 略，需要考虑转 化治疗后各种转 归的后续治疗
化疗 药物
NCCN guideline colon cancer 2012 v3
奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗
MET Line 1st
0% Oxaliplatin 5-fluorouracil Capecitabine Irinotecan Fluorofur Cisplatin
0.3
研究入组所有的转移性结直肠癌
0.2
患者（实线）r =0.74,
0.1
p=0.001
0.0 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
转移性结直肠癌III期研究纳入患 者 (虚线) r =0.67, p =0.024
有效率
研究中入组选定仅有肝转移的患 者 r =0.96, p=0.002
+ # 包括其他肝外转移患者；
§仅肝转移患者；* ITT人群； ¶:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究
Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010
应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。
评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅
必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期
生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患 者的体力状况。
基于转化治疗后多种疾病转归 需从整体治疗原则的角度考虑药物选择
mCRC转化治疗后 可能存在多种转归 考虑选择广泛适用于各 种转归的靶向药物
贝伐珠单抗（Bev）—首个抗血管生成药物
重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体
Bev作用于微环境
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞 营养供给
化疗联合安维汀 Anti-angiogenesis 安维汀 1＋1>2 联合抗细胞增殖的策略 肿瘤治疗的新理念 （简称 A+策略）
CPR is associated with uncommon high survival rates.
Adam JCO 2008;26(10):1635
百度文库
Bev联合FOLFOX转化治疗 显著提高病理缓解率
病理缓解率预测生存获益2
100% 80%
p=0.011
大部分缓解 完全缓解
p=0.007
病理缓解率 (%)
关注术前化疗后病理反应率的背景
在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病 人预后的关系已有明确的研究结果 术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤 对化疗的反应 术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正 相关 关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛 的关注
病理缓解率CPR与预后相关
转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者 增加一倍
CLM
转化治疗 使接受手术切除的 mCRC患者
增加一倍
85%的患者 不可切除 转化治疗
仅15%的患者 可以切除
10-30% 转化为可切
手术切除
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
Bev联合化疗较单纯化疗 提高CLM转化治疗的有效率
单纯化疗
100% 80% 60%
化疗+贝伐珠单抗 AVF2107研究
77% 60% 60% 45%
GONO研究
80% 82%
BOXER研究
78%
43%
完全病理缓解病人的生存
Adam JCO 2008;26(10):1635
Adam的结论（引用研究原文）
CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy.
However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age <or= 60 years with metastases <or= 3 cm and low CEA values.
唐欲博
2015-8-18
转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除
50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的 结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%90%的患者为不可切除的肝转移1-5
结直肠癌患者 20-34%诊断时已有确认的转移2
85%的患者 不可切除2
仅15%的患者 可以切除2
2011年NCCN《结直肠癌临床实践指南》