瑞格列奈的应用现状与研究进展

瑞格列奈的应用现状与研究进展文献综述

非磺脲类促胰岛素分泌剂(Non-sulfonylureas,NSUR)，又称“餐时血糖调节剂”，瑞格列奈(repaglinide)是其中代表之一。瑞格奈列由德国Boehringer Ingelheim公司研制，由丹麦NovoNordisk公司开发，并于1998年在美国首次上市，商品名Prandin，2000年在中国上市，商品名诺合龙。2006--2007年瑞格列奈在全球的销售额为4．5亿美元，目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1／4，对药物的需求迅速增加瑞格列奈是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”具有进“餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌，可适应于不同生活方式的患者，诱导患者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量，瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛细胞有良好的保护作用，不会诱导β细胞凋亡，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义．由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景，随后采用其他不同合成方法的厂家也相继申请了专利保护。[1]

瑞格列奈是一种氨甲酰苯甲酸衍生物,结构与传统的磺脲类降糖药物完全不同，能够有效地控制2型糖尿病患者进餐后的血糖波动，同时明显降低了严重低血糖的发生率,克服了磺脲类药物的上述缺陷。由此，此综述归纳总结瑞格列奈药物的应用现状与研究进展可以更简捷方便的来研究其进一步的发展及其应用。基本内容包括其发现、药理学特性、瑞格列奈与磺脲类药物的比较、瑞格列奈在2型糖尿病中的应用、瑞格列奈的耐受性与安全性、瑞格列奈及其中间体合成的研究进展、降糖新药瑞格列奈的研究进展。

1、瑞格列奈的药理学特性

瑞格列奈(诺和龙)属于甲基甲胺苯甲酸(CM2BA)衍生物，通过与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用特点为“快开-速闭”，能迅速降低餐后血糖,且降低低血糖的发生率。

瑞格列奈口服后吸收迅速、完全,在血中98%与血清白蛋白结合,最高血浆浓度出现在服药后1h，生物学利用度为56%～63% ,其最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度- 时间曲线下面积(AUC)随剂量增大而增大。瑞格列奈在血液中很快被清除,半衰期≤1h，口服2mg 瑞格列奈4～5h内其浓度可降至服药前水平。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏代谢为非活性产物,通过胆汁排泄到粪便中。服用2mg 14C 标记的瑞格列奈96h后，90%的瑞格列奈在粪便中发现，仅8%在尿中发现。轻至中度肾脏损伤的2型糖尿病患者，其药物动力学变化不大，

严重肾功损伤的患者(肌酐清除率<30ml/min) 或慢性肝病患者，其血浆水平比健康人有明显的增加和延长[1]。瑞格列奈不影响地高辛、茶碱和华法林的药物动力学，与西咪替丁、酮康唑、利福平、炔雌醇、西伐他汀或硝苯地平(这些药物影响CYP 介导的药物代谢)等药物服用时，瑞格列奈的药物动力学不受影响[2]。

2 、瑞格列奈与磺脲类药物的比较

瑞格列奈和磺脲类药之间在结构、与受体结合情况、作用持续时间及其排泄方面存在着很大的差异，进而在临床上具有显著的差别。具体表现在：(1)与磺脲类药相比,瑞格列奈起效作用快而刺激胰岛素分泌的时间短暂，其最大胰岛素刺激作用出现在机体最需的餐后，因此能快速降低餐后血糖，进而达到良好的整体血糖控制。这种餐时血糖调节的理念代表了一种相对较新的2型糖尿病治疗途径[3]。(2)瑞格列奈的药代动力学特点对减少低血糖的发生具有重要意义[4]。使用磺脲类药物最大的担心是它们的作用持续时间较长，在部分患者即使是血糖不再升高，但磺脲类药物仍在发挥作用,因此低血糖的发生率增加。瑞格列奈治疗的患者总体低血糖的发病率和磺脲类药相似，但发生严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。

3 、瑞格列奈在2型糖尿病中的应用

国外一项多中心、开放性研究显示口服瑞格列奈4mg/d连续12个月，疗效与单用格列本脲15mg/d相同，略优于单用格列吡嗪15mg/d[5]。国内瑞格列奈临床试验协作组的观察显示,应用瑞格列奈治疗12周后患者空腹血糖(FBG)、PBG及HbA1c水平均有显著下降，分别下降1.75mmol/L、3.08mmol/L和0.80%，其有效率分别为77.0%、77.4%和48.8%。因此瑞格列奈有明确的降低2型糖尿病患者空腹、餐后血糖以及糖化血红蛋白的疗效[6]。

瑞格列奈的用药方法：从小剂量开始，初始剂量为0.15～1mg，每月2～3次，以后根据血糖水平调整，最大剂量不超过16mg/d。瑞格列奈的服用是一种餐前给药方式，通常在餐前15min内服药，但是服药时间可以是从餐前即服到餐前30min服用不等。如果患者忘记进餐或加餐，应该相应的不服用或加用瑞格列奈。与每日2 次餐前服用瑞格列奈比较,每日3次餐前服用瑞格列奈的降糖效果更强。

二甲双胍的降糖作用明确。瑞格列奈可刺激胰岛素一相分泌,模拟生理性胰岛素分泌特点，达到降糖作用。二甲双胍促进机体对葡萄糖的利用、减少胰岛素抵抗和瑞格列奈联合应用有协同作用。王杨天等[7]的研究证实瑞格列奈和二甲双胍对于2型糖尿病有相似的降糖效果，二者联合应用疗效更佳。二甲双胍组有35%的患者存在不同程度的胃肠道不适症状，而瑞格列奈组则无明显不良反应，二者联合应用胃肠道症状发生率为20%，亦较单用二甲双胍组降低。

α-葡萄糖苷酶抑制剂也是目前常用的餐后降糖药物。杨曙晖[8]的研究显示，瑞格列奈与阿卡波糖有相似的降糖疗效,两组病例的依从性及耐受性良好，副作用轻微。毋济霞等[9]观察了分别应用瑞格列奈与拜唐平治疗2型糖尿病的疗效,结果两组患者FBG、PBG、HbA1c、甘油三酯的下降均差异无显著性，瑞格列奈组低密度脂蛋白下降,拜唐平组高密度脂蛋白升高。因此对以餐后血糖高为主的糖尿病患者适合选用瑞格列奈或糖苷酶抑制剂，两者均可作为轻中度2型糖尿病患者的一线用药。

诺和龙在体内吸收快、起效迅速、半衰期短，降三餐后血糖效果好，而睡前注射中长效胰岛素可有效地控制夜间肝糖原异生和输出，从而明显降低空腹血糖。秦庆新等[10]对三餐前口服诺和龙联合睡前中效胰岛素治疗2型糖尿病的临床疗效进行了观察。结果治疗12周后，患者的FBG、PBG和HbAlc均有不同程度的下降，而体重增加不明显,低血糖发生率低。因此对于磺脲类药物治疗失效而需胰岛素治疗的2型糖尿病患者，三餐前服用诺和龙加睡前皮下注射中长效胰岛素是一种有效、依从性好的方法。

临床上早、晚餐前2次注射预混胰岛素的方法，可较为满意的控制早餐及晚餐后血糖，但午餐后血糖控制常不够满意。瑞格列奈恢复胰岛素早期分泌时相，餐后空腹阶段对β细胞不再有持续刺激作用，非常符合餐时血糖调节剂的特点。沈绚梅等[11]的研究显示，对于应用预混胰岛素早、晚餐前2次注射的糖尿病患者，中餐前加服瑞格列奈恰好补充了中餐后外源性胰岛素峰值的不足，可更好地控制中餐后、晚餐前血糖，进一步降低糖化血红蛋白，且不易出现低血糖，使血糖24h内趋于稳定,同时还可以减少胰岛素用量。

4 、瑞格列奈的耐受性与安全性

瑞格列奈(餐前0.15～4mg，一天2～4次，固定或随意的饮食习惯均可)在2 型糖尿病患者中具有良好的耐受性。老年人和肾功能障碍的患者对瑞格列奈的耐受性也较好。研究发现[12,13]，瑞格列奈常见的副作用为：低血糖(16%)、上呼吸道感染(10%)、鼻炎(7%)、支气管炎(6%)和头痛(9%)。这些副作用与服用磺脲类药物相似,但瑞格列奈发生严重低血糖(空腹血糖<2.15mmol/L)的比率大约是磺脲类组的一半(0.6%比1%)。与瑞格列奈组相比，磺脲类组夜间低血糖(午夜到早上8点发生)的发生率增加(16%比约4%)，而下午6点到午夜间发生的低血糖事件在瑞格列奈组则轻度升高(12%比8%)。

瑞格列奈92%经粪胆途径排出,因此，轻中度肾功能不全的糖尿病患者使用瑞格列奈治疗也是非常安全的。瑞格列奈主要通过胆道排泄，因此可用于伴有肾功能不全的2型糖尿病患者。一项对肾功能正常(CCr>80ml/min)、中至重度受损(30～80ml/min)、严重受损(5～29ml/min)和血液透析期(<5ml/min)的糖尿病患者的研究显示:单次和多次给予瑞格列奈2mg 后，肾功能正常和轻至中重度受损的患者平均AUC 值相似(大约55μg1h/L)，但严重肾功能受损者平均AUC增加约50%。瑞格列奈的半衰期在肾功能正常患者或轻中度肾损害患者中也相似，在严