硝苯地平制备以及合成知识分享

硝苯地平制备以及合
成
硝苯地平
一、简介
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。

该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。

硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。

增加冠心病患者的死亡率。

二、基本资料
通用名：硝苯地平
化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯
英文名：NIFEDIPINE
分子式：C17H18N2O6
结构式：
分子量：346.34
主要成分：心痛定nifedipine
性状：片剂，喷雾剂。

药品类别：抗心绞痛药
作用类别：降血压药
质量指标：注册标准。

三、合成路线
3.1基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+
CHO
NO 2
N
NO 2
CH 3
COOCH 3H 3C
CH 3OOC
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。

机理如下：
RCOCH 2COOR 1
2+NH 3
RCCH 2COOR
1NH
RC CHCOOR 12
R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4
H 2O NH 3
R 2
CH
C COR 3COOR 4
R 1OOC
CH C NH 2
R
+
C C O
COOR 4R 3
R 2HC
R 1OOC
C
NH R
C C
O
COOR 4
R 3R 2
H C C H R 1
OOC
C
NH 2R
C C
O
COOR 4
R 3
R 2
C C N
COOR 4R 1
OOC
R
R
3
H
R 2
H
N COOR 4R 1OOC
R
R
3
H
R 2
H
H H
A
B
H
当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。

但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。

本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。

3.2试剂与规格
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR
3.3物理常数及化学性质
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。

乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，
n20
D 1.418, d20
4
1.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶
剂。

常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。

分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。

几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。

3.4操作步骤
100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。

搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。

静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点 172～174℃。

产率60～65%。

3.5合成装置
3.6注意
（1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。

（2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。

四、制备工艺设计
4.1工艺流程图：
4.2制备工艺：
本次设计采用湿法制粒。

将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。

根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。

是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。

遮光，密封，在干燥处保存。

4.3设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。

[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

4.4粉碎设备
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。

该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

4.5混合设备
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。

[5]
4.6 筛分
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。

旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

4.7制粒设备
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。

块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

4.8干燥设备
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。

恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。

4.9压片设备
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。

采用PCL控制，为双压式结构。

预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。

并配有震动式旋转除粉筛。