硝苯地平合成

硝苯地平的合成

【目的与要求】

1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。

2．了解合成反应的中间控制的方法。

【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+

CHO COOCH 3NO 2NO

2

CH 3OOC

CH 3

H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH 2COOR 1+NH

3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2

R

2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 3

4

C

C

C

CH C

C C C

R

2O 3

COOR 4R 1OOC R 2

N H R

2

COOR 4R R 3R 1OOC H R 2

H COOR 4

R 3

N R 1OOC R

当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。

【试剂与规格】

邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR

【物理常数及化学性质】

邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。

乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20

D1.418, d20

41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。

【操作步骤】

100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点 172～174℃。产率60～65%。注意

1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。

2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应

制备工艺设计

【工艺流程图】

【制备工艺】

本次设计采用湿法制粒。[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上

可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

【设备选型模拟设计】

设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

【粉碎设备】

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

【混合设备】

V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]

【筛分】

高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。

【制粒设备】

摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。

【干燥设备】

热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。

【压片设备】

双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。

硝苯地平缓释片

【主要功效】

1．高血压

2．冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)

【药物相互作用】

与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。必须对患者严格监测．已知个别病例有心衰恶化的情况。硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服