硝苯地平合成
硝苯地平合成实验报告
一、实验目的1. 熟悉二氢吡啶类化合物的合成方法。
2. 掌握Hantzsch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
3. 了解合成反应的中间控制方法。
二、实验原理硝苯地平（Nifedipine）是一种钙拮抗剂，具有抗高血压、防治心绞痛等作用。
其化学名称为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。
硝苯地平在结构上属于二氢吡啶衍生物，可以通过Hantzsch反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 乙酰乙酸乙酯- 邻硝基苯甲醛- 氨水- 甲醇- 丙酮- 乙酸乙酯- 氯化铵- 氢氧化钠- 铁粉- 碘化钾- 硝酸银- 氯化钠- 氢氧化钠溶液- 碘溶液- 水浴锅- 烧杯- 烧瓶- 蒸发皿- 滴定管- 冷却水- 酸碱滴定液- 显微镜- 紫外可见分光光度计2. 实验仪器：四、实验步骤1. 合成硝苯地平a. 将乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛和氨水按照一定比例混合，置于烧杯中。
b. 将混合液加热至60-70℃，反应2小时。
c. 停止加热，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，去除未反应的原料和副产物。
d. 将洗涤后的混合液转移至蒸发皿中，浓缩至干燥。
e. 将干燥后的固体用甲醇溶解，加入铁粉和碘化钾，搅拌反应2小时。
f. 停止加热，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，去除未反应的原料和副产物。
g. 将洗涤后的混合液转移至烧瓶中，加入硝酸银溶液，反应至沉淀完全。
h. 停止加热，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，去除未反应的原料和副产物。
i. 将洗涤后的混合液转移至蒸发皿中，浓缩至干燥。
j. 将干燥后的固体用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时。
k. 停止加热，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，去除未反应的原料和副产物。
l. 将洗涤后的混合液转移至烧瓶中，加入乙酸乙酯，搅拌反应2小时。
m. 停止加热，冷却至室温，用饱和食盐水洗涤，去除未反应的原料和副产物。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种治疗高血压的药物，它能够扩张小动脉和静脉，从而降低血压。
硝苯地平的合成方法比较复杂，需要经过多个步骤才能得到最终产物。
首先，将苯甲醛和丙酮进行缩合反应，得到β-苯乙烯酮。
然后，将β-苯乙烯酮和亚硝酸鈉进行反应，生成β-苯乙酸亚硝酸盐。
将硝苯乙醇与氯乙酸在甲醇中回流反应，生成硝苯甲酰氯。
将硝苯甲酰氯和甲基丙烯醛在氢氧化钠存在下进行酰胺化反应，得到硝苯基丙烯酰胺。
将硝苯基丙烯酰胺与甲磺酸钠在醋酸乙酯存在下进行核磁添加反应，生成硝苯地平。
硝苯地平的合成方法虽然复杂，但该药物的治疗效果却非常显著，可以有效地降低血压，缓解高血压对人体的危害。
因此，硝苯地平受到了广泛的关注和应用。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于，在含氮杂环羧酸催化剂的作用下，邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与3-氨基巴豆酸甲酯在c1-c3的低级脂族醇类溶剂中发生加成反应，得到硝苯地平；所述含氮杂环羧酸为喹啉杂环氮原子的邻位或间位被c1-c3低级脂肪酸取代的取代喹啉羧酸衍生物，其通式为：其中，r3选自-cooh、-ch2cooh或-ch2ch2cooh。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸选自：2-喹啉甲酸、3-喹啉甲酸、2-喹啉乙酸、3-喹啉乙酸、2-喹啉丙酸和3-喹啉丙酸中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含氮杂环羧酸为2-喹啉甲酸或3-喹啉甲酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.02-1:0.12。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述含氮杂环羧酸的摩尔比为1:0.03-1:0.10。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:0.9-1:1.3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯与所述3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1.05-1:1.15。
8.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任何一种或两中溶剂的混合物；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为2:1-8:1；可选地，所述c1-c3的低级脂族醇类溶剂与所述邻硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的质量比为3:1-5:1。
9.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，加成反应温度为25℃至回流温度，加成反应时间为8-14h；可选地，所述加成反应温度为45℃至回流温度，所述加成反应时间为9-13h；可选地，所述加成反应时间为10-12h。
硝苯地平原料
硝苯地平原料
硝苯地平是一种广泛应用于治疗心血管疾病的药物。
其主要作用是通过扩张血管来降低血压，并减少心脏负荷，从而达到保护心脏和预防心血管疾病的效果。
硝苯地平是一种有机化合物，化学名为2,6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二酯。
硝苯地平的制备方法有多种，其中最常用的方法是采用2-硝基苯乙酸与2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶为原料，经过酯化反应合成硝苯地平。
该反应的机理是脱水酯化，通过加热使得原料中的羧酸基和醇基发生反应，生成酯化产物硝苯地平。
硝苯地平是一种无色晶体，具有特殊的药理作用，可通过口服、注射等多种途径进行用药。
硝苯地平的药效在一小时内达到峰值，持续时间较短。
因此，临床上多采用长效制剂进行治疗。
硝苯地平可治疗高血压、心绞痛、冠心病等心血管疾病。
在使用硝苯地平治疗高血压时，需要根据患者具体情况，调整剂量和用药方式。
硝苯地平的副作用主要有头痛、面部潮红和低血压等，严重者还可能出现晕厥等症状。
因此，使用硝苯地平需遵医嘱，不能自行增减药量。
总之，硝苯地平是一种重要的治疗心血管疾病的药物，其用途广泛，但在使用过程中需要注意剂量和副作用等问题。
完整版硝苯地平制备以及合成
精心整理硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基4（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipi ne性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：CH3COCH2COOCH 3 + NH3 +NO 2CH 3OOCH3C精心整理R 4, R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体 A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目 的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体 A 和B 要分别制备， 最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体(含烯链)的缩合等。
3.2试剂与规格邻硝基苯甲醛CP 或AR M 98%\ j I \乙酰乙酸甲酯 C.P 或AR97% 氨水C.P 或AR28〜30% 甲醇C.P 或AR3.3物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛：分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44〜46 C,沸点153C /3.06kPa,微溶 于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯：分子量116.11，无色透明液体，沸点169〜171C ，n D 01.418, d 4° 1.0785，无色 透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
硝苯地平合成原料
硝苯地平合成原料嘿，同学们！今天咱们来聊聊硝苯地平的合成原料。
这硝苯地平是个啥呢？咱先别管它具体是啥，就当它是个很厉害的东西吧。
那要做出这个厉害的东西，得用啥原料呢？首先呢，有一个叫邻硝基苯甲醛的东西。
这名字听起来挺难记的吧？别担心，咱们就叫它“怪怪的黄色东西”吧。
为啥说它怪怪的呢？因为它看起来可能和咱们平时看到的东西不太一样。
它有点像一种特别的水，但是颜色是黄黄的。
这个“怪怪的黄色东西”就是硝苯地平的一个重要原料哦。
还有一个叫乙酰乙酸甲酯的家伙。
咱们就叫它“有点香香的水”吧。
为啥说它有点香香的呢？可能它闻起来有一点点像咱们平时吃的水果的味道呢。
这个“有点香香的水”也是做硝苯地平不能少的原料。
那有了这些原料，怎么就变成硝苯地平了呢？这就像咱们做手工一样。
把不同的东西放在一起，经过一些特别的步骤，就变成了一个新的东西。
做硝苯地平也是这样，把“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”还有其他一些我们现在还不知道的东西放在一起，经过一些很复杂的过程，就变成了硝苯地平。
这些原料是从哪里来的呢？“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”可不是随便就能找到的哦。
它们是由一些工厂生产出来的。
这些工厂里有很多很大的机器，还有很多叔叔阿姨在那里工作。
他们会用一些特别的方法把这些原料做出来。
做硝苯地平可不是一件容易的事情呢。
就像我们做一个很难的手工，得很小心，很认真。
那些叔叔阿姨在工厂里也得非常小心，不能弄错了。
要是弄错了，就做不出硝苯地平了。
同学们，你们想想，这些原料是不是很神奇呢？它们本来是一些看起来很普通的东西，但是经过一些过程，就变成了能帮助人们的硝苯地平。
就像我们平时玩的积木一样，一块一块的积木看起来很普通，但是我们可以把它们搭成各种各样的东西。
那硝苯地平是用来干嘛的呢？这个嘛，现在我们不用太明白，就知道它是一种能帮助人们治病的东西就好啦。
等我们长大了，学了更多的知识，就会更清楚它的作用了。
现在我们知道了硝苯地平的合成原料有“怪怪的黄色东西”和“有点香香的水”，还有其他一些我们不知道的东西。
药物化学实验
药物心痛定硝苯地平的合成与光谱鉴定【实验目的】1．学习用Hantzsch 反应合成二氢吡啶类心血管药物的原理和方法；2．学习用薄层色谱法跟踪反应的操作方法。
【实验原理】硝苯地平（Nifedipine ），又名心痛定，化学名为l,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类抗心绞痛药物，还兼有很好的高血压治疗功能，是目前仍在广泛使用的抗心绞痛和降血压药物。
硝苯地平是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水通过Hantzsch 反应缩合得到。
CHO2 CH COCHCOOCH N H COOCH 3H 3COOCCH 3H 3C O 2N 3NO 2【仪器与药品】仪器：三口烧瓶（50 mL ）、电热套、磁力搅拌器、锥形瓶、球形冷凝管、薄层色谱板、层析缸、紫外分析仪、超声波清洗器药品：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、无水乙醇、氨水（20%）[1]、石油醚（60～90℃）、乙酸乙酯【实验步骤】在50 mL 三口烧瓶中加入2.45 g （16 mmol ）邻硝基苯甲醛、3.8 g （32.8 mmol ）乙酰乙酸甲酯、10 mL 乙醇和1.5 mL 氨水，加入搅拌磁子，插入温度计，装上回流冷凝管[2]，以及恒压滴液漏斗，漏斗中装1.0 mL 氨水。
搅拌下加热至回流（保持温度稳定，微沸）。
1 h 后，再加入余下的氨水。
用薄层色谱法（TLC ）跟踪反应，4 h 后原料邻硝基苯甲醛基本消失，新点（反应主产物）显著，R f ＝0.44（石油醚-乙酸乙酯，体积比为1∶1）。
停止反应，将反应瓶内的混合物转移到烧杯中，冰水冷却，析出黄色固体，如产物呈棕色黏状物，将烧杯置于超声波清洗器中振荡15 ~ 20 min 。
抽滤，用水洗涤固体得粗产品。
粗产物用乙醇重结晶，得淡黄色晶体或粉末，干燥，称重，计算产率。
对硝苯地平进行红外光谱和核磁共振氢谱实验，解析谱图。
纯硝苯地平为淡黄色针状晶体，熔点172~174 ℃，其红外和核磁共振图谱见图1。
硝苯地平的合成
ｌ，４一二 氢 吡啶类化 合 物作 为钙 离子 通道 的 调节剂 ，在临床 上广泛应用 于心绞痛 、高血压 、心 率失常等心脑血管疾病［１－７１。硝苯地平 （ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ， 简 称 ＮＦ）化 学 名称 为 ２，６一二 甲基 一４一（２一硝 基 苯 基 ）一１，４一二 氢 一３，５一吡 啶二 甲酸 二 甲酯 ，是 唯 一 一 个 二 氢 吡 啶 环 结 构 对 称 的 地 平 类 药 物 。硝 苯 地 平是第一 代钙拮抗剂 中具有代 表性 的药物 ，由德 国拜尔公 司在 ７０年代首次开发上市 。ＮＦ经 多年 的 临 床 应 用 和 深 入 研 究 ，成 为 抗 高 血 压 、防 治 心 绞痛药物 ，是 ２０世纪 ８０年代 中期世界 畅销的药 物 之一 。该药 的特点是 ：起效 快 ，峰／谷 比值 高 ，导 致 了神 经体 液活 化 ，经多 年 临床使 用 ，该药 的疗 效 得 到 了肯 定 。硝 苯 地 平 在 价 格 上 也 占据 了 强 有 力 的优 势 。
一 ２６一
ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖｏ１．４６ Ｎｏ．３（２０１５）
硝苯地平 的合成
李公春 ，田 源，李存希 ，吴长增 ，牛 亮峰 ，鞠 志 宇，孙 婷 （许 昌学 院化学化工学院 ，河南 许 昌 ４６１０００）
摘 要 ：硝 苯 地 平 是 第 一 代 １，４一二 氢 吡 啶 类 钙 离子拮 抗 剂 ，主 要 用 于 高血 压 和 心 绞 痛 的 治 疗 。 以 甲 醇 为溶 剂 ，以邻硝 基 苯 甲醛 、乙酰 乙酸 甲酯 和碳 酸 氢铵 为 原 料 ，进 行 三组 分 反 应 ，一 步 法合 成硝 苯地 平 ，产 率 为 ５６．６％。
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平这药，我年轻时候也吃过，那时候血压高，医生给开的。
这药名字听着挺洋气，其实合成起来，跟咱村里的老王头做豆腐差不多，都是一步步来，急不得。
硝苯地平的合成，得从苯乙腈说起。
这玩意儿，听着像是从苯上割下来一块肉，再加点腈，就成了。
其实不是那么回事，得用苯和乙腈，在催化剂的作用下，慢慢反应，像老王头熬豆浆，得小火慢炖，火大了，豆浆就糊了。
接下来，苯乙腈得跟甲醇钠反应，生成苯乙酸甲酯。
这步反应，得控制好温度和时间，温度低了，反应慢，温度高了，产物就变味了，跟老王头做豆腐，点卤水一样，点多了，豆腐就老了，点少了，豆腐就嫩了，不好吃。
然后，苯乙酸甲酯得跟硝酸反应，生成硝基苯乙酸甲酯。
这步反应，得用浓硝酸，还得加硫酸，像老王头做臭豆腐，得用臭卤水，还得加点盐，不然臭味出不来。
最后，硝基苯乙酸甲酯得跟氨水反应，生成硝苯地平。
这步反应，得控制好pH 值，pH值低了，产物不纯，pH值高了，产物就变质了，跟老王头做豆腐乳，得控制好发酵时间，时间短了，豆腐乳不香，时间长了，豆腐乳就酸了。
这硝苯地平合成起来，跟老王头做豆腐，还真有几分相似。
都是一步步来，急
不得，得控制好每一步，才能做出好东西。
老王头做豆腐，村里人都爱吃，硝苯地平这药，吃了也能降血压，都是好东西。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHOCOOCH 3NO 2NO23OOCCH 3H 3C硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR432CHC34C CCCHC C CC R2O3COOR 4R 1OOC R 2NHR2COOR 4RR 3R 1OOCHR 2HCOOR 4R 3NR 1OOC R当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20 D1.418, d2041.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平合成中环合反应的机理
硝苯地平合成中环合反应的机理硝苯地平的合成中环合反应的机理主要是基于重氮化和偶合反应的基本原理。
具体过程如下：
首先，硝苯地平与亚硝基化合物反应，亚硝基化合物中的氨基（NH2）基团与硝苯地平中的某些基团发生重氮化反应，生成重氮盐中间体。
然后，这个重氮盐中间体与另一个分子的芳香胺进行偶联，形成偶合产物。
这个偶联的过程可以通过水解或其他后续反应完成，从而得到目标化合物硝苯地平。
以上信息仅供参考，建议查阅化学专业书籍或咨询化学专家以获取更准确的信息。
硝苯地平的合成
注意事项： 注意事项：
1、检查沸石的加入，严禁在溶液沸腾时加 、检查沸石的加入， 入沸石。 入沸石。 2、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 、油浴温度不能太高，以免生成副产物。 3、实验室保持通风良好。 、实验室保持通风良好。 4、冷却水不能开得过大。 、冷却水不能开得过大。 5、重结晶析出晶体时，尽量采用自然冷却 、重结晶析出晶体时， 法。
O N O2 + 2 O O H N O + N H 4O H C H 3O H O O O O N O 2
邻硝基苯甲醛
乙酰乙酸甲酯
氨水
硝苯地平
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合成机理
6
合成机理
NO2 H3COOC C CH C C H3C N H CH3 COOCH3
硝苯地平
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试剂与仪器
1、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、氨水 、试剂： 邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、
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实验目的
1、了解二氢吡啶类化合物的合成，以及 、了解二氢吡啶类化合物的合成， 汉斯（ 汉斯（Hanstzh）在二氢吡啶类心血管药 ） 物生产中的应用。 物生产中的应用。 2、掌握硝苯地平的结构、性质和鉴别方 、掌握硝苯地平的结构、 法。
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基本原理
硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、 硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、邻硝基苯甲 氨水缩合得到。 醛、氨水缩合得到。
2、仪器：100ml 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 、仪器： 单口圆底烧瓶、球形冷凝管、 0-200℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 ℃温度计、油浴装置、抽滤装置、 烧杯、量筒 烧杯、
8Байду номын сангаас
操作步骤
1、实验装置 、
油浴温度 120℃ ℃
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2、实验步骤 、
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成硝苯地平是一种常见的治疗高血压的药物，其化学名称为5-异丙基-2-（2-苯基苯基）-4-氮杂-1，3-二氢吡啶-3-酮-1-氧化物。
该药物通过抑制血管收缩剂钙离子的进入而降低血压。
在本文中，我们将探讨硝苯地平的合成方法。
硝苯地平的合成方法主要有两种，一种是从苯乙酸出发，另一种则是从苯甲醛出发。
从苯乙酸出发，首先需要将苯乙酸与异丙胺反应生成N-异丙基苯乙酰胺。
反应条件为在无水乙醇中加入异丙胺，并搅拌加热至60-70℃，反应3小时。
反应完成后，将反应液冷却至室温，并加入氯化亚铜催化剂，继续搅拌反应1小时。
最后，将反应液中的氯化亚铜过滤，蒸馏得到5-异丙基-2-苯乙酰胺。
接下来，将5-异丙基-2-苯乙酰胺与苯甲醛反应，生成5-异丙基-2-（2-苯基苯基）-1，3-二氢吡啶。
反应条件为在无水乙醇中加入苯甲醛，并搅拌加热至80-90℃，反应8小时。
反应完成后，将反应液冷却至室温，并加入硼酸催化剂，继续搅拌反应1小时。
最后，将反应液中的硼酸过滤，蒸馏得到硝苯地平。
从苯甲醛出发，首先需要将苯甲醛与乙酸乙酯反应生成2-苯基-2-乙酰基乙酸乙酯。
反应条件为在无水乙醇中加入苯甲醛和乙酸乙酯，并加入催化剂氢氧化钠，反应12小时。
反应完成后，将反应液冷却至室温，并加入水，将产物从有机相中提取出来。
然后，将2-苯基-2-乙酰基乙酸乙酯与异丙胺反应生成N-异丙基-2-（2-苯基苯基）乙酰胺。
反应条件为在无水乙醇中加入异丙胺，并搅拌加热至60-70℃，反应3小时。
反应完成后，将反应液冷却至室温，并加入氯化亚铜催化剂，继续搅拌反应1小时。
最后，将反应液中的氯化亚铜过滤，蒸馏得到硝苯地平。
总的来说，硝苯地平的合成方法较为繁琐，需要多次反应和精细的操作。
但硝苯地平的临床应用价值较高，对治疗高血压等心血管疾病有显著的疗效，因此其合成方法的研究具有重要的意义。
硝苯地平制备以及合成知识分享
硝苯地平制备以及合成硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipine性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHONO 2NNO 2CH 3COOCH 3H 3CCH 3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：RCOCH 2COOR 12+NH 3RCCH 2COOR1NHRC CHCOOR 12R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4H 2O NH 3R 2CHC COR 3COOR 4R 1OOCCH C NH 2R+C C OCOOR 4R 3R 2HCR 1OOCCNH RC COCOOR 4R 3R 2H C C H R 1OOCCNH 2RC COCOOR 4R 3R 2C C NCOOR 4R 1OOCRR3HR 2HN COOR 4R 1OOCRR3HR 2HH HABH当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
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硝苯地平的合成
【目的与要求】
1.了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+
CHO COOCH 3NO 2NO
2
CH 3OOC
CH 3
H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：
RCOCH 2COOR 1+NH
3RCCH 2COOR 1RC CHCOOR 1 NH NH 2
R
2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 3
4
C
C
C
CH C
C C C
R
2O 3
COOR 4R 1OOC R 2
N H R
2
COOR 4R R 3R 1OOC H R 2
H COOR 4
R 3
N R 1OOC R
当R1和R4，R 和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R1和R4，或R 和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 氨水 C.P.或AR 28～30% 甲醇 C.P. 或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20
D1.418, d20
41.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】
100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。
搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。
静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点 172～174℃。
产率60～65%。
注意
1）反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。
2）注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应
制备工艺设计
【工艺流程图】
【制备工艺】
本次设计采用湿法制粒。
[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。
根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上
可印上药品名称、用法、用量等。
遮光，密封，在干燥处保存。
【设备选型模拟设计】
设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。
[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
【粉碎设备】
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。
该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
【混合设备】
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
[5]
【筛分】
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。
旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
【制粒设备】
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。
块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
【干燥设备】
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。
恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
【压片设备】
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。
采用PCL控制，为双压式结构。
预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。
并配有震动式旋转除粉筛。
硝苯地平缓释片
【主要功效】
1．高血压
2．冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)
【药物相互作用】
与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。
必须对患者严格监测．已知个别病例有心衰恶化的情况。
硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服
后)或清除造成影响．苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统与苯妥英合用时硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降．当两种药物合用时
，需监测硝苯地平的临床疗效．
【药理作用】
硝苯地平是1、4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂。
钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。
硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。
硝苯地平能扩张冠状动脉，尤其是大血管，甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。
硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力，防止血管痉挛。
最终增加狭窄血管的血流量，提高供氧量。
同时，硝苯地平由于降低了外周阻力(后负荷)，而减少了氧需求。
长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。
硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力和血压。
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