如何解读关于疾病预后的前瞻性研究
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2012-12-10
2012级研究生循证医学课程
3
一、预后研究概述
预后(prognosis)是指疾病发生后可能出现的转归或 结局(包括定性、定量和时间)
治愈 存活 健 康 疾 病 残疾 缓解 慢性化
并发症 预 后
2012-12-10
死亡 恶化
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4
研究疾病预后的目的意义
鼻腔淋巴瘤随访资料
观察记录 化 疗 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 0 开始日期 88-1-17 88-1-21 88-2-1 88-2-2 88-3-15 88-4-28 88-5-6 88-6-24 88-7-4 88-7-25 88-8-2 88-9-1 88-10-12 88-10-15 8 8 - 11 - 5 88-12-1 终止日期 89-8-17 92-4-17 90-8-27 00-12-31 99-6-16 91-9-25 00-6-26 98-9-30 99-5-5 95-8-18 98-5-13 96-9-17 94-1-25 97-7-25 98-4-18 95-5-22 结局 (死) 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 整理 生存 天数 578 1549 938 4717 4 111 1245 4435 3750 3958 2581 3572 2938 1932 3205 3451 2363
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27
(一)评价前瞻性预后研究的质量
观察时间是否足够长？
以该病的病情特征和临床预后的需要为着眼点
对于慢性病，随访时间不够，则观察事件很难代表 实际的预后
2012-12-10
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28
(一)评价前瞻性预后研究的质量
失访是否严重？失访的原因是什么？
即：Sts test 分组变量 Cox回归分析
stcox sex age stage blood xray chmthrp
2012-12-10
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23
SAS
data a; input num day censor sex age stage blood xray chmthrp; cards; 1 1 45 2 2 0 1 1 578 ……(此处省略了部分数据) 160 51 2 2 1 0 1 2363 ; PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S); TIME day*censor(0); STRATA sex; RUN;
预测： Cox回归模型预测生存率
2012-12-10
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16
生存曲线
阶梯状；每一级阶梯代表一个死亡时间 点 (在截尾时间点无阶梯)；如果最大时 间点是截尾则生存曲线不与曲线相交， 否则与横轴相交
Censored
Death
2012-12-10
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17
生存概率指单个时段的概率，生存率指从0~t多个时段的积累概率
2012-12-10
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12
预后研究中常见的偏倚及其控制
常见偏倚
失访偏倚(lost to follow-up bias)
零点偏倚(zero time bias)
集合偏倚(assembly bias)，转诊偏倚(refferral bias) 迁移性偏倚(migration bias) 测量偏倚(measurement bias) 混杂偏倚(confounding bias)
失访是很难避免
关键是失访率的大小(取决于失访率和预后事件发生 率的相互对比)，失访者的特征等
5%和20%的准则 COPD → 呼衰 ，100病人，16例失访(16%)，4例呼衰 4/84(4.8%)，4/100(4%)，20/100(20%)
预后结局频率越低，随访率要求越高
2012-12-10
PROC PHREG; Model day*censor(0)=sex age stage blood xray chmthrp/risklimits; RUN;
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24
2012-12-10
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25
四、解读疾病预后的前瞻性研究
研究质量 研究结果 研究适用性
医疗条件和治疗措施
患者及医护人员的依从性
早期诊疗
患者、家庭及社会因素
2012-12-10
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6
预后因素与危险因素
2012-12-10
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7
二、疾病预后的研究设计
研究方法的选择 研究对象的选择
预后因素的确定与随访
评价指标的选择
预后研究中常见的偏倚及其控制
2012-12-10
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8
研究方法的选择
2
1 4 3
2012-12-10
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9
研究对象的选择
研究对象的代表性
来源，诊断标准，纳入标准，排除标准等
明确研究对象的观察起点
疾病确诊日期 接受治疗日期(手术、放化疗、中药等) 手术后存活出院的日期(排除手术时及手术后短期死亡 的病例)
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29
(一)评价前瞻性预后研究的质量
失访是否严重？失访的原因是什么？
某些失访可能与预后有关
病情很重或很轻的患者比一般的患者更可能失访
病情很重：无法就诊 病情很轻：不愿就诊
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(一)评价前瞻性预后研究的质量
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22
STATA 定义时间变量day，结果变量censor stset day censor 生存率及绘制Kaplan-Meier法估计的生存曲线 sts list, by(sex) sts graph, by (sex)
对两条曲线进行Log-Rank检验 sts test sex
循证医学－如何解读关于疾病预后
的前瞻性研究
主要内容
预后研究概述 疾病预后的研究设计 生存分析 解读疾病预后的前瞻性研究 临床病例分析
2012-12-10
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2
临床情景描述
某患者，男性，52岁，主诉：反复中上腹痛6年，腹 泻2年。6年前确诊为胃溃疡，服用奥美拉唑后病情一 度好转，但停药后都会复发，最近2年出现腹泻。2周 前复查胃镜，发现食管下段、胃小弯、胃窦、十二指 肠球部等多部位有较大面积的溃疡。进一步检查显示 胰腺体部有2cm占位病变，未发现其他部位转移，确 诊为胃泌素瘤。外科会诊后建议手术切除肿瘤。现在 患者非常想知道能生存多久？ 问题：一个中年男性胃泌素瘤患者，未发生转移，手 术切除肿瘤的预后如何？
控制措施
随机化、限制、配比、分层、多因素分析、盲法
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13
三、生存分析
生存分析(survival analysis)是将事件的结果（终点 事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分 析的一种统计分析方法
某医师收集20例脑瘤患者甲、乙两疗法治疗的 生存时间（周）如下：
甲疗法组(9例) 1 3 3 7 10 15 15 23 30 乙疗法组(11例) 5 7+ 13 13 23 30 30+ 38 42 42 45+
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生存分析
错误1：丢弃截尾数据，只考虑确切数据（损失 了信息）
错误2：将截尾数据当作确切数据处理（低估了 生存时间的平均水平） 生存资料的特点
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某医师对一所医院1988年收治的16例鼻腔淋 巴瘤患者随访了13年－数据整理
num 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 day 578 1549 938 4717 4111 1245 4435 3750 3958 2581 3572 2938 1932 3205 3451 2363 censor 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 sex 1 0 1 0 0 0 1 1 1 0 0 1 0 1 1 0 age 45 36 57 45 42 39 38 45 30 45 45 57 57 49 33 51 stage 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 blood 2 2 2 0 0 1 1 2 0 1 1 1 2 2 1 2 xray 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 1 chmthrp 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 0
了解疾病的自然史，包括病程和疾病的危害程度， 帮助临床医生进行治疗决策，避免仅凭临床经验 判断预后的局限性 研究影响疾病预后的各种因素，有助于改善并干 预疾病的结局 评价疾病的防治效果，从而促进治疗水平的提高
2012-12-10
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5
影响疾病预后的因素
疾病本身的特点 患者的机体状况
预测： Cox回归模型预测生存率
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19
生存分析
2012-12-10
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某医师对一所医院1988年收治的16例鼻腔淋 巴瘤患者随访了13年
表1
编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 项目登记(因子) 性别 年 分 鼻 (男 ) 龄 期 血 1 45 2 2 0 36 2 2 1 57 2 2 0 45 2 0 0 42 2 0 0 39 2 1 1 38 2 1 1 45 2 2 1 30 2 0 0 45 2 1 0 45 3 1 1 57 2 1 0 57 2 2 1 49 2 2 1 33 2 1 0 51 2 2 放 疗 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 1
生存曲线
Median Survival
1.8 Years
2012-12-10
2012级研究生循证医学课程
18
生存分析
描述： 生存曲线 Kaplan-Meier法－小样本
寿命表法－大样本
比较： log-rank检验
影响因素分析：多元回归分析，Logistic回归分析 Cox比例风险模型分析(最重要的模型之一）
2012-12-10
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10
预后因素的确定与随访
预后因素
疾病本身的特点 患者的机体状况 医疗条件和治疗措施 患者及医护人员的依从性 早期诊疗 患者、家庭及社会因素
随访期限 失访
2012-12-10
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11
评价指标的选择
预后指标的定义是否明确？测量有无偏倚？
有些指标如死亡、入院、接受某种治疗等，准确性 和可重复性好 有些指标带有主观判断：疼痛程度，生活质量等 预后结局的测量应设置盲法
2012-12-10
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20源自文库2-12-10
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26
(一)评价前瞻性预后研究的质量
研究对象是否具有代表性？
纳入研究的病人与该病的整体患者人群是否相似？
代表性是相对的，选择和自己病人类似的对象（如： 亚组分析的对象）
考虑转诊偏倚的存在 考虑疾病的病程影响(如早期、晚期….)
2012-12-10
生存时间的分布为非正态分布 含有截尾数据
2012-12-10
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15
生存分析
描述： 生存曲线 Kaplan-Meier法－小样本
寿命表法－大样本
比较： log-rank检验
影响因素分析：多元回归分析，Logistic回归分析 Cox比例风险模型分析(最重要的模型之一）
常用指标：病死率、生存率、治愈率、缓解率、 复发率、功能丧失率(致残率) 等
病死率 某病死亡人数 同期患该病的总人数 死亡概率 年内死亡人数 年初观察例数
生存概率
该年活满一年的人数 1 死亡概率 年初人口数
t时刻仍存活例数 生存率 P(T t ) t时刻内观察总例数
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一、预后研究概述
预后(prognosis)是指疾病发生后可能出现的转归或 结局(包括定性、定量和时间)
治愈 存活 健 康 疾 病 残疾 缓解 慢性化
并发症 预 后
2012-12-10
死亡 恶化
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4
研究疾病预后的目的意义
鼻腔淋巴瘤随访资料
观察记录 化 疗 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 0 开始日期 88-1-17 88-1-21 88-2-1 88-2-2 88-3-15 88-4-28 88-5-6 88-6-24 88-7-4 88-7-25 88-8-2 88-9-1 88-10-12 88-10-15 8 8 - 11 - 5 88-12-1 终止日期 89-8-17 92-4-17 90-8-27 00-12-31 99-6-16 91-9-25 00-6-26 98-9-30 99-5-5 95-8-18 98-5-13 96-9-17 94-1-25 97-7-25 98-4-18 95-5-22 结局 (死) 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 整理 生存 天数 578 1549 938 4717 4 111 1245 4435 3750 3958 2581 3572 2938 1932 3205 3451 2363
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(一)评价前瞻性预后研究的质量
观察时间是否足够长？
以该病的病情特征和临床预后的需要为着眼点
对于慢性病，随访时间不够，则观察事件很难代表 实际的预后
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28
(一)评价前瞻性预后研究的质量
失访是否严重？失访的原因是什么？
即：Sts test 分组变量 Cox回归分析
stcox sex age stage blood xray chmthrp
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23
SAS
data a; input num day censor sex age stage blood xray chmthrp; cards; 1 1 45 2 2 0 1 1 578 ……(此处省略了部分数据) 160 51 2 2 1 0 1 2363 ; PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S); TIME day*censor(0); STRATA sex; RUN;
预测： Cox回归模型预测生存率
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生存曲线
阶梯状；每一级阶梯代表一个死亡时间 点 (在截尾时间点无阶梯)；如果最大时 间点是截尾则生存曲线不与曲线相交， 否则与横轴相交
Censored
Death
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生存概率指单个时段的概率，生存率指从0~t多个时段的积累概率
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预后研究中常见的偏倚及其控制
常见偏倚
失访偏倚(lost to follow-up bias)
零点偏倚(zero time bias)
集合偏倚(assembly bias)，转诊偏倚(refferral bias) 迁移性偏倚(migration bias) 测量偏倚(measurement bias) 混杂偏倚(confounding bias)
失访是很难避免
关键是失访率的大小(取决于失访率和预后事件发生 率的相互对比)，失访者的特征等
5%和20%的准则 COPD → 呼衰 ，100病人，16例失访(16%)，4例呼衰 4/84(4.8%)，4/100(4%)，20/100(20%)
预后结局频率越低，随访率要求越高
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PROC PHREG; Model day*censor(0)=sex age stage blood xray chmthrp/risklimits; RUN;
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四、解读疾病预后的前瞻性研究
研究质量 研究结果 研究适用性
医疗条件和治疗措施
患者及医护人员的依从性
早期诊疗
患者、家庭及社会因素
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6
预后因素与危险因素
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7
二、疾病预后的研究设计
研究方法的选择 研究对象的选择
预后因素的确定与随访
评价指标的选择
预后研究中常见的偏倚及其控制
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8
研究方法的选择
2
1 4 3
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研究对象的选择
研究对象的代表性
来源，诊断标准，纳入标准，排除标准等
明确研究对象的观察起点
疾病确诊日期 接受治疗日期(手术、放化疗、中药等) 手术后存活出院的日期(排除手术时及手术后短期死亡 的病例)
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29
(一)评价前瞻性预后研究的质量
失访是否严重？失访的原因是什么？
某些失访可能与预后有关
病情很重或很轻的患者比一般的患者更可能失访
病情很重：无法就诊 病情很轻：不愿就诊
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(一)评价前瞻性预后研究的质量
2012-12-10
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STATA 定义时间变量day，结果变量censor stset day censor 生存率及绘制Kaplan-Meier法估计的生存曲线 sts list, by(sex) sts graph, by (sex)
对两条曲线进行Log-Rank检验 sts test sex
循证医学－如何解读关于疾病预后
的前瞻性研究
主要内容
预后研究概述 疾病预后的研究设计 生存分析 解读疾病预后的前瞻性研究 临床病例分析
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2
临床情景描述
某患者，男性，52岁，主诉：反复中上腹痛6年，腹 泻2年。6年前确诊为胃溃疡，服用奥美拉唑后病情一 度好转，但停药后都会复发，最近2年出现腹泻。2周 前复查胃镜，发现食管下段、胃小弯、胃窦、十二指 肠球部等多部位有较大面积的溃疡。进一步检查显示 胰腺体部有2cm占位病变，未发现其他部位转移，确 诊为胃泌素瘤。外科会诊后建议手术切除肿瘤。现在 患者非常想知道能生存多久？ 问题：一个中年男性胃泌素瘤患者，未发生转移，手 术切除肿瘤的预后如何？
控制措施
随机化、限制、配比、分层、多因素分析、盲法
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三、生存分析
生存分析(survival analysis)是将事件的结果（终点 事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分 析的一种统计分析方法
某医师收集20例脑瘤患者甲、乙两疗法治疗的 生存时间（周）如下：
甲疗法组(9例) 1 3 3 7 10 15 15 23 30 乙疗法组(11例) 5 7+ 13 13 23 30 30+ 38 42 42 45+
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生存分析
错误1：丢弃截尾数据，只考虑确切数据（损失 了信息）
错误2：将截尾数据当作确切数据处理（低估了 生存时间的平均水平） 生存资料的特点
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num 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 day 578 1549 938 4717 4111 1245 4435 3750 3958 2581 3572 2938 1932 3205 3451 2363 censor 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 sex 1 0 1 0 0 0 1 1 1 0 0 1 0 1 1 0 age 45 36 57 45 42 39 38 45 30 45 45 57 57 49 33 51 stage 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 blood 2 2 2 0 0 1 1 2 0 1 1 1 2 2 1 2 xray 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 1 chmthrp 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 1 1 0
了解疾病的自然史，包括病程和疾病的危害程度， 帮助临床医生进行治疗决策，避免仅凭临床经验 判断预后的局限性 研究影响疾病预后的各种因素，有助于改善并干 预疾病的结局 评价疾病的防治效果，从而促进治疗水平的提高
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影响疾病预后的因素
疾病本身的特点 患者的机体状况
预测： Cox回归模型预测生存率
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生存分析
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表1
编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 项目登记(因子) 性别 年 分 鼻 (男 ) 龄 期 血 1 45 2 2 0 36 2 2 1 57 2 2 0 45 2 0 0 42 2 0 0 39 2 1 1 38 2 1 1 45 2 2 1 30 2 0 0 45 2 1 0 45 3 1 1 57 2 1 0 57 2 2 1 49 2 2 1 33 2 1 0 51 2 2 放 疗 0 0 1 1 1 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 1
生存曲线
Median Survival
1.8 Years
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生存分析
描述： 生存曲线 Kaplan-Meier法－小样本
寿命表法－大样本
比较： log-rank检验
影响因素分析：多元回归分析，Logistic回归分析 Cox比例风险模型分析(最重要的模型之一）
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10
预后因素的确定与随访
预后因素
疾病本身的特点 患者的机体状况 医疗条件和治疗措施 患者及医护人员的依从性 早期诊疗 患者、家庭及社会因素
随访期限 失访
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评价指标的选择
预后指标的定义是否明确？测量有无偏倚？
有些指标如死亡、入院、接受某种治疗等，准确性 和可重复性好 有些指标带有主观判断：疼痛程度，生活质量等 预后结局的测量应设置盲法
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(一)评价前瞻性预后研究的质量
研究对象是否具有代表性？
纳入研究的病人与该病的整体患者人群是否相似？
代表性是相对的，选择和自己病人类似的对象（如： 亚组分析的对象）
考虑转诊偏倚的存在 考虑疾病的病程影响(如早期、晚期….)
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生存时间的分布为非正态分布 含有截尾数据
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生存分析
描述： 生存曲线 Kaplan-Meier法－小样本
寿命表法－大样本
比较： log-rank检验
影响因素分析：多元回归分析，Logistic回归分析 Cox比例风险模型分析(最重要的模型之一）
常用指标：病死率、生存率、治愈率、缓解率、 复发率、功能丧失率(致残率) 等
病死率 某病死亡人数 同期患该病的总人数 死亡概率 年内死亡人数 年初观察例数
生存概率
该年活满一年的人数 1 死亡概率 年初人口数
t时刻仍存活例数 生存率 P(T t ) t时刻内观察总例数