氟康唑在健康人体的药代动力学及生物等效性

林建阳 , 陈之光 , 冯婉玉 , 孙苓苓
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摘要: 目的
评价单剂量口服 3种氟康唑制剂 ( 抗真菌药 ) 在健康受试者体
内的生物等效性。方法 采用三交叉全排列组合设计 , 18 名健康男性受试 者随机分为 3组, 自身交叉口服单剂量试验制剂氟康唑片、 氟康唑胶囊和参 比氟康唑胶囊 600 m g , 采用液制联用法测定人血浆中氟康唑浓度。 结果 由 DASS2. 0软件计算的主要药代动力学参数: Cmax 分别为 ( 9. 3 ! 1. 5 ) 、( 9. 5 ! 1. 4) 、 ( 8. 9 ! 1. 6 ) g ∀ m L ; tm ax 分别为 ( 1. 9 ! 0 . 7) 、( 1 . 9 ! 0. 6) 、( 2. 0 !
Chin J C lin Pharm acol Vo.l 24 N o . 4 Ju ly 2008( Seria l No. 114)
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论
著
O rig in al A rt icle
氟康唑在健康人体的药代动力学及生物等效性
Pharm acokinetics and bioequivalence of fluconazol in healthy volunteers
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式为选择离子监测 ( SI M ), 用于定量分析的离子分别 为 m /z 307 . 2( 氟康唑 )和 m /z 531 . 2( 酮康唑 )。 4 . 3 血浆样品的预处理 取血浆 100 L, 加甲醇 100 L, 内标溶液 50
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L,
涡旋混合 3 m in , 乙酸乙酯 - 异丙醇 ( 95 &5) 混合液 3 m L, 涡旋 3m in , 离心 ( 4 000 r∀ m in ) 5 m in , 取上清液 置另一试管中, 氮气流下吹干 , 残渣加流动相 200 超声 1m in , 涡旋 1m in , 离心 ( 12 000 r∀ m in 取上清液 2 L 进样。 4 . 4 标准曲线的制备 取空白血浆 100 L, 加氟康唑标准系列溶液 100 L, 制成相 当于氟康 唑浓度为 0 . 04 、0 . 1 、 0. 4 、 2 . 0 、 5 . 0 、 12 g ∀ mL 的模拟血浆样品 , 按 血浆样品的处
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第 24 卷
中国临床药理学杂志 第 4 期 2008 年 7 月 (总第 114 期 ) 餐相同。 2 次试验间隔均 定为 2 周。经洗 净期 1 周 后, 交叉给药。 于服药前 ( 0 h) 和服药后 0 . 25 、 1 . 0 、 1 . 5 、 2 . 0 、 3 .0 、 4 . 0 、 6 . 0 、 12 . 0 、 24 . 0 、 48 . 0 、 72 . 0 、 96 . 0 h 由前臂静脉取血 5 -1 mL, 置肝素抗凝管中摇匀, 立即 3 000 r∀ m in 离心 10 m in , 分离血浆, 置于 - 20 ∃ 冷冻保存至分析。 4 血药浓度测定方法 4 . 1 色谱条件 分析柱 Krom asil C18 ( 150 mm % 4 . 6 mm, 5 m ) , 预柱 C18保护柱 ( 10mm % 4 . 6mm ) , 购于大连中汇达公 司; 流动相为甲醇 - 0 . 5 mm o l∀ L 醋酸铵缓冲液 -1
活性。氟康唑具有吸收快、 体内分布广、 半衰期长、 耐 受性好、 副作用小等特点 , 临床广泛用于各种深部真 菌感染性疾病及浅表、 粘膜真菌感染的治疗。
材料、 对象与方法
1 药品 、 试剂与仪器 受试制剂: 氟康唑片 , 规格 : 每片 150 m g , 批号 : 070509 ; 氟 康 唑 胶 囊 , 规 格: 每 粒 150 m g, 批 号 : 070604 , 均为广东环球制药有限公司生产 ; 参比制剂 : 氟康唑胶囊 ( 商品名: 大扶康 ) , 规格 : 每粒 150 m g, 批 号 : 45892007 , 辉瑞制 药有 限公 司 生产 ; 氟 康唑 对照 品 , 含量 : 99 . 9 % , 批号 : 0070126 ; 酮康 唑对 照品 , 含 量 : 99 . 5, 批号: 061101 , 均中国药品生 物制品检定所 提供。甲醇 ( 色谱纯 ) , 美国天地公司生产 ; 醋酸铵 (分 析纯 ), 沈阳化学试剂厂提供; 乙酸乙酯 ( 分析纯 ) , 沈 阳市经济开发区试剂厂生产; 异丙醇 ( 分析纯 ) , 天津 市博迪化工有限公司生产; 空白 血浆, 中国医科大学 附属第一医院提供; 水为重蒸馏水。 LC /M S 仪, 包括: LC - 10ATvp 液相色谱输液泵、 2010A 型单重四极杆质谱仪 ( APC I源 ) 、 SIL - H T 型自 动进样器、 LC - M S So lu tio n 3 . 0 数据采集系统, 日本 岛津公司产品; 统计软件 3P 97 数据处理软件, 中国药 理学会 ; TG- 328A 分析天平 , 上海天平仪器厂产品 ; CAY - 1 型液体快速混合器振荡器 , 北京长安仪器厂 产品; WM - 2H 型无油压缩机蒸发仪 , 天津医疗仪器 厂产品 ; TDL - 40B 型离心机, 上海安亭科学仪器厂产 品。 2 志愿者选择 18 名健康男性受试者, 平均年龄 ( 22 ! 0 . 6) 岁; 平 均身高 ( 171 . 7!3 . 7) c m; 平均体质量 ( 64 ! 5 . 9) kg。 试验前 , 所有受试者 经体检证实, 无胃肠道 疾病, 心、 肝、 肾功能正常。受试者在试验前 1 月内停用一切药 品 , 从开始进入试验后直到试验结束, 禁烟酒、 禁含咖 啡因的饮料。对试验内容及可能出现的不良反应充 分了解 , 试验前签署知情同意书。 3 分组 、 给药及血样采集 采用全排列组合 , 自身对照随机三制剂、 三周期、 三交叉试验设计方法 学伦理委员会批准。 18 名受试者按体质量随机编号 , 分成 3 组, 每组 6 名 , 分别于清晨 7 : 00 空腹给予受试制剂氟康唑片、 氟 康唑胶囊、 及参比制剂氟康唑胶囊各 600 m g, 以温开 水 250 mL 送服, 服药后 4 h 进食低油脂的标准中餐 , 服药后 9 h 进食低油脂的标准晚餐 , 交叉给药时, 标准
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( 415 . 3 ! 81 . 6) , ( 419 . 5 ! 82 . 4) and ( 401 . 6 ! 80 . 6) g ∀ h ∀ mL respectively by using trapezo id m eth od . Conclusion T he resu lts show n
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!0 . 7), ( 1 . 9! 0 . 6 ) and ( 2 . 0! 0 . 7 ) h; t1 /2 w ere ( 32 . 4! 6 . 1) , ( 34 . 5! 5 . 8) and ( 32 . 6! 6 . 4) h ; AUC0 - t w ere ( 358 . 7 ! 75. 0) , ( 359 . 5 ! 76 . 1) and ( 346 . 0 ! 78 . 4) g ∀ h ∀ mL ; AUC 0- # w ere
收稿日期 : 2007 - 07- 06 修回日期 : 2008 - 02- 22 基金项目 : 辽宁省 十一五 教育科学规划基金资 助项目 ( 46- 25) 作者简介 : 林建阳 ( 1974- ) , 女 , 博士研究生 , 副 教授 , 副主任药师 , 主要从事临床 药理 学与药物分析学的研究 通讯作者 : 林建阳 Te: l ( 024) 81887347 E - ma i:l lin jianyang1 @ s ina. com
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关键词 : 氟康唑片剂和胶囊剂; 液质联用 ; 药代动力学; 生物等效性 中图分类号 : R969 . 1; R978. 5 文献标识码 : A 文章编号: 1001 - 6821( 2008) 04- 0315- 04
(1. Depart m ent of Phar m acy, T he F irst Aff ilia ted H osp ital of China M edical U niversity, Shenyang 110001, China; 2. China M edical University, Shenyang 110001, China; 3. L iaon ing P rovince Institute f or D rug C ontrol , Shenyang 110023, China)
Ab stract : Ob jective
To evaluate the bioequ iv alence in 18 health y vo l
unteers after a sing le ora l dose of three k in ds of fluconazol preparatio ns . M ethod s E ighteen hea lthy hum an vo lu nteersw ere div id ed random ly in to three groups , and 600 m g reference and test f lu conazo l preparations w ere g iv en to them in a 3- w ay cross- over study . P la sm a concentrations w ere deter m in ed by LC /M S m ethod . Resu lts The m ain phar m arcok in et ic param eters calcu lated by DASS2 . 0 softw are w ere as fo llow s: C m ax w ere (9 . 3!1 . 5) , ( 9 . 5!1 . 4) and ( 8 . 9! 1 . 6) g ∀ mL ; tm ax w ere ( 1. 9
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L I N Jian - yang , CH EN Zhi guang , FENG W an- yu , 3 SUN L in g- ling
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1Biblioteka Baidu
为 ( 415 . 3 ! 81. 6) 、 ( 419. 5 ! 82 . 4) 、 ( 401. 6 ! 80. 6 ) g ∀ h∀ mL 。结论 种氟康唑受试制剂与参比制剂具有相同的生物效应。
that the 3 preparatio ns are b io eq iv alen. t Key words : fluconazo l tablets and capsules ; LC /MS; pharm acok in etics ; bioequ iv a le nce 氟康唑为新型三唑类广谱抗真菌药, 抗菌谱与酮康唑相似, 但抗 菌活性比酮康唑强 。对真菌羊毛甾醇 14 - 脱甲基酶的抑制作用 具有高度选择性, 即通过抑制麦角甾醇合成酶 , 使麦角甾醇合成受阻 从而破坏真菌细胞壁的完整性 , 抑制其生长繁殖。对白色念珠菌、 大 小孢子菌、 新型隐球菌、 表皮癣菌及夹膜组织胞浆菌等均有强力抗菌
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冰醋酸 ( 75 &25&0 . 02); 流量: 0 . 8 m L∀ m in ; 进样量 2
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L; 柱温为室温。 4 . 2 质谱条件 离子源为大气压 化学电离源 ( APC I源 ) ; 接口温 度为 400 ∃ ; CDL温度 250 ∃ ; 加热块温度 250 ∃ ; 雾 - 1 化气 ( N2 )流量 2. 5 L∀ m in ; 干燥气 ( N2 )流量: 2 . 0L ∀ m in ; 检测电压 1. 4 k V; 正离子方式检测; 扫描方
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(1 . 中国医科大学 附属第一医院 药剂科 , 沈阳 110001; 2 . 中国医科大学 , 沈阳 省药品检验所 , 沈阳 110023) 110001 ; 3. 辽宁
0. 7) h; t1 /2 分别为 ( 32. 4 ! 6. 1) 、 ( 34 . 5! 5 . 8) 、 ( 32 . 6!6 . 4 ) h; AUC0- t分别为 ( 358. 7 ! 75 . 0) 、 ( 359. 5 ! 76. 1) 、 ( 346 . 0 ! 78 . 4) g∀ h∀ mL ; AUC0- # 分别