溶栓药物的临床应用1

链激酶(Streptokinase，SK) 尿激酶(Urokinase，UK)

链激酶(Streptokinase，SK)
具有间接的纤溶酶原激活作用，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶从而使血 栓溶解。1933 年Tillet 和camer 报道了链球菌可释放一种能使血块溶解的物质。 1959年Flecher首次将链球菌培养液的提取物SK用于治疗急性心肌梗死。 SK是单链蛋白，分子量为47～50．2kD，几乎无或没有内在的酶活性。它 不直接激活纤溶酶原，而是以1：1的分子比例与纤溶酶原形成复合物，后者再催 化纤溶酶原转变为纤溶酶。
溶栓药物的临床应用及进展
介入科 苏浩波
南京医科大学附属南京医院
NANJING HOSPITAL AFFILIATED TO NANJING MEDICAL UNIVERSITY
概述
血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一。 常见的有急性心肌梗死、脑血栓、下肢深静脉血栓、肺 动脉血栓栓塞、下肢动脉血栓栓塞等。 据WHO统计，全世界每年死于血栓性疾病的人数约 2600万。我国每年心血管疾病死亡者占因病死亡总人数 的40.7%。 溶栓治疗被认为是治疗血栓性疾病最为有效的方法。
– 水蛭素
•重组PA嵌合体 嵌合体是将PA不同的活性部位通过重组DNA技术进行 杂交，得到性能更为优良的PA合体。 •双功抗体
将2种具有不同作用的抗体交联或基因重组连结在一起。一个 抗体针对血栓表面一种抗原决定簇，另一个抗体针对溶栓剂表面的抗 原决定簇，远离催化位点防止酶失活。双功抗体是目前研究热点。
第三代溶栓药物
应用利用基因工程技术、蛋白质技术和单克隆抗 体对第一代和第二代溶栓药物进行改造，通过对 某些特定氨基酸残基的改变和某些特定结构域的 删除，在特异性、半衰期、溶栓效率及减少颅内 出血等方面进行改进和提高。
瑞替普酶（rPA）：是一种单链无糖基化的t-PA缺失突变体，能自由地扩散到 血凝块中，促使Pg转化为有活性的PM，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓 作用。其半衰期较长，为12~16min。在体外rt-PA与纤维蛋白的结合力很低， 但在体内对纤维蛋白具有选择性，是一种长效、专一性强的溶栓药物。
1. 第一代：链激酶（SK）、尿激酶（UK） 2. 第二代：重组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），阿替普酶 重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu—PA） 1. 第三代：瑞替普酶（rPA）、替奈普酶（TNK-tPA）等
第一代溶栓剂
可以直接或间接激活纤溶酶原使之转变为具有溶 栓活性的纤溶酶溶解纤维蛋白，达到溶栓目的。 此类药物溶栓力强，但缺乏溶栓特异性，在溶解 纤维蛋白的同时将血中的纤维蛋白原降解，从而 导致出血等严重不良反应。
其缺点是具有抗原性，易诱发变态反应，且容易引发全身纤溶亢进。

尿激酶(Urokinase，UK)
UK尿激酶是从尿中提出的一种蛋白水解酶，亦可由人肾细胞培养制取，无 抗原性。 静脉推注后迅速由肝脏代谢，半衰期约15 min，肝肾功能损害者半衰期延长。 UK可直接作用与内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原或纤溶酶， 后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原，凝血因子v和 凝血因子Ⅷ等，降低血粘度，提高二磷酸腺苷(ADP)酶活性，抑制ADP诱导血小 板聚集，改善微循环
溶栓机制
血液中有2种纤溶酶原激活剂（ PA）
血管内皮细胞的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 由肾细胞分泌的单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scu-PA）
在PA的作用下，纤溶酶原（Pg）转变为纤溶酶（Pm）， Pm将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而 使血栓溶解。
溶栓药物的发展
应用药物使纤维蛋白凝块溶解的疗法称为纤溶疗 法或溶栓疗法。 溶栓药物又称为纤维蛋白溶解药，可激活Pm而促 进溶栓，现已广泛用于临床血栓性疾病的治疗。 按其发展过程可大致分为3代：
抗凝、溶栓双功能水蛭素12肽-瑞替普酶融合蛋白：水蛭素C端12肽是一 个具有抗凝血酶功能的最小结构片段。运用分子设计，使水蛭素12肽通过柔 性肽(Gly)3与r-PA连接形成融合蛋白，构建了表达该融合蛋白的工程菌 E．coli。它具有良好的抗凝纤溶双功能，更长的作用半衰期，选择性高，全 身出血副作用小，分子质量小，该融合蛋白具有成为新一代溶栓药的潜力。
• 抗体靶向溶栓剂
运用分子生物学理论和基因工程技术，对现有的溶栓剂分子进行 重组和修饰，通过增加纤维蛋白结合位点或将溶栓剂与特异性抗体连 接，构建了很多新型的靶向溶栓剂。抗体靶向技术具有纤维蛋白特异 性，对配体的亲和力更高，可以亲和血栓中纤维蛋白之外的成分等优 点。导向溶栓剂是目前研究的一个热点，大多数研制品还处于临床前 阶段。
– 蚓激酶（LK）
是从蚯蚓体内提取的多酶组分，直接降解血中纤维蛋白原及激活Pg为Pm，刺激血管内皮 细胞释放t-PA。
– 蛇毒酶类
蛇毒中广泛存在着能直接间接溶解纤维蛋白（原）的酶类。根据其作用机制、 分子结构等的不同，分为类凝血酶、Pm及PA等。蛇毒纤溶酶原激活剂（ TSV-PA） 是近年来蛇毒纤溶酶的研究重点,是我国首次发现的一种PA，具有很强的现实意义
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第二代溶栓药
它是一种主要由血管内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，对人体无抗原性，能选 择性的与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲 和力，可在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶而起到溶解血栓的，过多的 纤溶酶则被血浆中的抗纤溶酶系统抑制。选择性地与血栓的纤维蛋白结合， 不增加全身纤溶亢进，具有一定程度的溶栓特异性，其溶栓作用大于UK和 SK。 rt-PA全身溶栓作用不明显，溶栓作用局限于血栓形成部位，特异性更强。它 对血液循环系统中纤溶酶原的激活作用比UK弱，因此引起出血并发症的危险 性相对较小。 不良反应少，但体内半衰期短（大约3~5min），需短时间内大量持续给药， 有潜在引起颅内出血的危险性、价格较贵等缺点。 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），阿替普酶 重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu—PA）
目前第3代溶栓药缺乏大规模、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试 验，还未广泛应用于临床。
溶栓药物的新进展
• 天然来源的溶栓药物
– 葡激酶（SaK）：
是金黄色葡萄球菌分泌的一种含有136个氨基酸残基的多肽，作用机制与SK相似。
– 吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂（ DSPAal）
是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物，在其家族中溶栓特性最好，溶栓能力与 t-PA相同，但纤维蛋白特异性更高。与SK一样，有抗原性，在动物体内有抗体形成，但无变 态反应。本品可通过重组技术在哺乳动物细胞生产，已经进入临床试验Ⅱ期。
• 理想的溶栓药物
应该具有安全、有效、给药方便、特异性强、 半衰期长、能溶解陈旧血栓、复发率低、无出血 等不良反应、价格合理等特点。
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20 mg alteplase (Actilyse, Boehringer-Ingelheim,Ingelheim am Rhein, Germany) diluted in 500 mL 0.9%NaCl was given at 0· 01 mg/kg per h for aximum 96 h,and the maximum dose was 20 mg/24 h. Unfractionated heparin was given simultaneously as a continuous intravenous infusion and the dose was adjusted to keep activated partial thrombo plastin time (Cephotest, Axis-Shield, Oslo, Norway) at 1· 2–1· 7 times higher than the upper normal limit. Additional antiplatelet treatment was not given.