第八章细胞信号转导

量。
35
一氧化氮的产生
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NO很容易从制造的细胞中扩散 出来并且进入到邻近的细胞。由于NO 的半衰期很短(5-10秒钟)，所以它只 能作用于相邻细胞。NO作用的靶酶是
鸟苷环化酶，使GTP转变成cGMP。
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一氧化氮的信号作用
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• 1998 年 R ． Furchgott 等三位美国科学家因对 NO 信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 第十章 第十一章 第十二章 第十三章 第十四章 第十五章
绪论 细胞的统一性与多样性 细胞生物学研究方法 细胞质膜 物质的跨膜运输 细胞的能量转换—线粒体与叶绿体 真核细胞内膜系统、蛋白质分选与膜泡运输 细胞信号转导 细胞骨架 细胞核与染色体 核糖体 细胞增殖及其调控 细胞程序性死亡与细胞衰老 细胞分化与基因表达调控 1 细胞社会的联系：细胞连接、细胞黏着和细胞外基质
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G-蛋白偶联受体
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G-蛋白:
◆组成:
一般由三个亚基组成, 分别叫α、β、γ, β、γ两 亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白变性时才分开。
◆功能位点:
α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点; ②鸟苷三 磷酸水解酶(GTPase)活性位点; ③ADP-核糖化位点。
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G蛋白偶联受体与信号转导
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蛋白激酶A的激活
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cAMP及其信号放大
?
60 视频
cAMP
浓度 变化 引起 的细 胞内 反应
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• cAMP信号途径可表示为：
– 激素→ G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶 →cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷 酸化→基因转录。 • 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：
6
connexon
7
②
膜表面分子接触通讯
• ② 膜表面分子接触通讯: 细胞识别（cell recognition）。
• 如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。
8
③
化学通讯
• ③化学通讯: 细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，
作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。
9
◆局部化学介质与旁分泌(paracrine)
③酶耦联型受体。
25
Cell-Surface Receptors & Intracellur Receptors
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• 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细
胞的固有特征有关。 – 有时相同的信号可产生不同的效应，如乙酰胆碱（Ach） 可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细 胞分泌。 – 有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血 糖素激活各自的配体后，都能促进肝糖原降解而升高
将受体接收的信号传递给腺苷酸环化酶，使该酶激活。
◆效应物
腺苷酸环化酶C。
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受 体、 G 蛋 白 和 效 应 物
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抑制型的系统组成
◆抑制型受体(Inhibite Receptor, Ri)
抑制型的受体(Ri)通过Gi抑制腺苷酸环化酶的活性, 降低膜内cAMP的水平。
◆抑制型G蛋白(Gi-proteins)
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cAMP signal pathway
◆cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激
酶A系统的简称(protein kinase A
system, PKA)；
◆该系统属G蛋白偶联受体信号传导；
◆在该系统中, 细胞外信号要被转换成第
二信息cAMP引起细胞反应。
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●激活型
由激活型的信号作用于激活型的受体，经 激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从 而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。
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三种类型的表面受体
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(一)离子通道偶联受体Ion-channel linked receptor
◆见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种 电效应。
◆受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰胆 碱受体就是离子通道偶联受体。 ◆它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有配 体结合部位外, 本身就是离子通道的一部分, 并籍此将信号传递至细胞内。
细胞通讯的一般过程和所引起的反 应 一般过程 ◆识别 ●信号分子 ●受体蛋白 ◆信号转换
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细胞 通讯 的途 径与 方式
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引起的反应
◆酶活性的变化 ◆基因表达的变化
◆细胞骨架构型
◆通透性的变化
◆DNA合成活性的变化
◆细胞死亡程序的变化等。
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细 胞 通 讯 的 作 用
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细 胞 通 讯 的 速 率
●细胞分泌化学介质(local chemical mediator)到细 胞外液中作用于邻近靶细胞。
• 包括：
①各类细胞因子（如表皮生长因子）； ②气体信号分子（如：NO）。
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•内分泌（endocrine）
指内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液
中，随血液循环输至全身，作用于靶细胞。
特点：①低浓度10-8-10-12M ②全身性 ③长时效。
●神经递质是由神经细胞分泌到触突 (synapses)中的信号分子 ●它们在进入靶细胞之前，触突必需 同靶细胞挨得很近 ●为了引起邻近靶细胞的反应，还必 需产生电信号。神经递质仅作用于相 连接的靶细胞。
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信 号 分 子 的 类 型
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BASIC CHARACTERISTICS OF CELL-SIGNALING SYSTEMS
◆C端结构域:
◆中间结构域:
◆N端结构域:
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胞内受体的结构
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二、NO
• NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 • 血管内皮细胞和神经细胞是 NO的生成细胞，NO的生成由 一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精
氨酸为底物，以 NADPH 作为电子供体，生成 NO 和 L 瓜氨
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第二信使至少有两个特征:
▲是第一信使同其膜受体结合后最早在细
胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部
起作用的信息分子；
▲能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。
目前公认的第二信息有cAMP、DG、IP3、
cGMP和Ca2+。
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第二信使
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第二节 细胞内受体介导的信号转导 一、胞内受体
基本结构：
含三个结构域
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◆特点
●信号转换
●逐级放大
●通过构像的改变
在信号转导途径中，上游蛋白对下游 蛋白活性的改变主要是通过添加或 除去磷酸基团进行的。
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（二）细胞的信号分子与受体 Signal molecules
信号分子
◆化学分子 ●非营养物
●非能源物质
●非结构物质
●不是酶
◆主要是用来在细胞间和细胞内传递信息
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---配体结合区域
---产生效应的区域 • 受体的特征： ①特异性； ②饱和性； ③高度的亲和力。
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受体（receptor）
分为： 细胞内受体（intracellular receptor）:介导亲脂性 信号分子信息传递。 细胞表面受体（cell surface receptor）:介导亲水 性信号分子的信息传递，分为： ①离子通道型受体； ②G蛋白耦联型受体；
第八章 细胞信号转导
第一节 概述
第二节
第三节 第四节
细胞内受体介导的信号转导
G蛋白藕联受体介导的信号转导 酶连受体介导的信号转导
第五节
信号的整合与控制
2
Cell Communication
3
第一节
概述
（一）细胞通讯（cell communication）
一个细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个并与 靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内 一系列生理生化反应，最终表现为细胞整体的生物学效应的过 程。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协 调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必须的。
抑制型的GTP结合蛋白传递抑制性信号,降低腺苷酸 环化酶的活性。
◆效应物
腺苷酸环化酶C。
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激活型与抑制型受体进行信号传导的效应
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cAMP信号途径
cAMP的产生与信号放大
cAMP的产生 cAMP的信号放大
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G-蛋 白偶 联受 体与 cAMP 的产 生
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信号放大: 蛋白激酶A的激活
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◆自分泌(autocrine)
是指细胞对自身产生的物质发生反应, 常 见于病理条件下, 如肝细胞合成的释放生长因 子, 可以刺激自身, 导致肿瘤细胞增生, 失去 控制。这种信号中最主要的一类是前列腺素
(prostaglandins,PG)。
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◆神经递质 (neurotransmitteLeabharlann Baidus)
●结构： The inactive form of protein kinase A consists of two regulatory (R) and two catalytic (C) subunits.
●激活:
Cyclic AMP binds to the regulatory subunits, leading to their dissociation from the catalytic subunits. The free catalytic subunits are then enzymatically active and able to phosphorylate serine residues on their target proteins. ?
4
细 胞 质 膜 与 细 胞 通 讯
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1、胞间通信的主要类型
• 三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化 学通讯。
①
细胞间隙连接
• 两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中 央为直径 1.5nm 的亲水性孔道。允许小分子物质如 Ca2+ 、 cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应， 如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。
信 号 分 子 与 细 胞 通 讯
？
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信号分子的特点及性质 信号分子受体存在部位
◆细胞表面（表面受体）
◆细胞内（细胞内受体） ？
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受体（receptor）
• 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大 分子物质，当与配体结合后，通过信号转导作用将 细胞外信号转换为胞内化学和物理信号。多为糖蛋 白。包括两个功能区域：
血糖。
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第二信使和分子开关：
作为胞内信号传递的分子开关的蛋白质有两类： 通过蛋白激酶/蛋白磷酸酯酶的磷酸化/去磷酸化使蛋 白分子开启/关闭。 由GTP结合蛋白组成，结合GTP/GDP而活化/失活。
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第二信使(second messenger)
大多数激素类信号分子不能直接进 入细胞，只能通过同膜受体结合后进行 信息转换，通常把细胞外的信号称为第 一信使，而把细胞内最早产生的信号物 质称为第二信使。
酸。
• NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上 NO的多少
直接与NO的合成有关。
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• NO的作用机理：
• 乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶
→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑
肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血 流通畅。 • 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体 内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧
Robert F. Furchgott
Louis J. Ignarro
Ferid Murad
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细胞表面受体
主要类型∶
◆离子通道偶联受体(ion-channel linked
receptor)；
◆G-蛋白偶联受体(G-protein linked
receptor)；
◆酶联受体(enzyme-linked receptor)。
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• G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分
子，胞内结构域与 G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞 内产生第二信使。 • 介导的信号分子类型： ①多种神经递质、肽类激素和趋化因子；
②味觉、视觉和嗅觉感受器。
• G蛋白耦联型受体介导的细胞信号通路： -----cAMP途径 -----磷脂酰肌醇途径。
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乙酰胆碱受体与信号传递
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乙酰胆碱受体
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第三节 G蛋白耦联型受体
• G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。
• 组成：αβγ三个亚基， α 和γ亚基属于脂锚定蛋白。 • 作用：分子开关， α 亚基结合 GDP 处于关闭状态，结合 GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结 合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态。
●抑制型
通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受 体，经抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸环化 酶的活性，降低cAMP的浓度。
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系统组成
激活型的系统组成
◆激活型受体(Stimulate Receptor, Rs)
●肾上腺素(β型)受体, 胰高血糖素受体等。 ●此类受体都是7次跨膜的膜整合蛋白。
◆激活型的G-蛋白