对螨虫过敏的特应性皮炎患儿的随机,双盲,安慰剂对照的临床研究

对螨虫过敏的特应性皮炎患儿的随机，双盲，安慰剂对照的临床研究

乔瓦尼B.帕伊诺，医学博士；露西娅.卡米尼蒂,医学博士；丹妮拉.维特，医学博士；乔瓦尼.巴尔贝里奥，医学博士；朱塞平娜.萨尔扎诺，医学博士；福尔图纳托.隆巴尔多，医学博士；乔治.瓦尔特.卡诺尼卡，医学博士及乔瓦尼.帕萨拉库，医学博士（墨西拿,热内亚，意大利）

背景：特应性皮炎往往伴有过敏成分，因此

免疫治疗被证明是有效地。

目的：评价特应性皮炎患儿通过舌下免疫治疗（SILT）的临床疗效

SCORAD：特应性皮炎评分

方法：选取只对尘螨过敏的特应性皮炎（SCORAD>7）的5 ~16岁的儿童入组随机，双盲安慰剂对照并且根据病情严重程度分级.按照标准治疗方法舌下免疫治疗与安慰剂治疗给予18个月时间。每隔三个月对SCORAD（特应性皮炎评分），VAS（visual analog scal，视觉模拟尺度）以及减少对症药物费用做一次记录。

结果：56个患者入组，28例分到SILT组，另外28例分到对照组。48例完成研究，其中SILT组有2例脱落，对照组有6例。9个月以后两组从SCORAD基准线上看存在显著差异性（P=0.25）。在SILT组类似地对症药物使用量明显减少。而且只有SILT组出现了VAS显著变化的迹象，接近于基准线（P=0.7）在设定条件下，尽管一些重症患者有些改善，不过还是大部分轻中度患者出现了显著好转。其中两名患儿出现炎症的恶化，对他们进行的SILT治疗中断。

结论：舌下免疫治疗可以改善轻中度特应性皮炎。临床意义：对于适龄儿童，舌下免疫治疗可以作为治疗外源介质的特应性皮炎的一种治疗方法。

特应性皮炎发生率尽管相对高，它的致病机制仍然比较模糊。特应性皮炎虽然不能认为是典型的过敏性疾病，花粉，特别是屋尘螨和食物对于诱发或恶化湿疹性皮炎有一定关联。依据这些观察基点，已确认了两种特应性皮炎。80％的患者是由于过敏或者外源物质，由食物或者环境因素引起的IgE介导。内源性特应性皮炎与特异性以及过敏无关，其IgE因子浓度维持在人体正常水平，且体内检测不到任何过敏介质。正因为内源性特应性皮炎的复杂性，多种不同的治疗方法应用于临床，但是至今一种真正意义上的治疗手段仍然没有。

众所周知，特异性免疫治疗配合对症药物治疗对于IgE介导引起的过敏性疾病，比如花粉，昆虫过敏，是一种很有效的治疗方法。特异性免疫治疗修饰早期的过敏原的免疫应答，因此，可以猜测，至少对于外源性特应性皮炎，它是有临床了疗效的。事实上，这种假设很有趣，一些临床试验研究特异性免疫治疗的有效性已经在进行，其中一部分研究试验得到一些较好结果，不过大部分试验都只停留在表面，或尚未结果，或只应用于成人。近20年来，舌下免疫治疗被应用于临床，在欧洲已成为普遍。除了已被证实临床有效性，舌下免疫治疗（SILT）的高度安全性以及在儿童中的良好耐受性也得到了关注。舌下免疫治疗（SILT）被认为可以替代皮下免疫治疗在儿科方面行之有效的方法。因此舌下免疫治疗（SILT）对于研究特异性免疫治疗AD带来了新的思路。鉴于此我们把对粉尘螨过敏的特应性皮炎（AD）进行了随机，双盲，安慰剂对照试验。

方法

试验内容

该实验设计为随机，双盲和安慰剂对照，分为平行两组。选择5岁以上的患有特应性皮炎，且没有持续性哮喘或食物过敏的患儿入组试验。通过一个月的观察，根据AD的严重程度将他们分级（Scoring Atopic Dermatitis . [SCORAD] 8-40，轻中度；SCORAD>40,重度），并且对两组患儿进行18个月随机访问（救援疗法除外）。试验中，在不同时间点记录特应性皮炎症状评分（SCORAD）和视觉模拟评分（VAS）来评价疗效。不良发应事件和对症药物用药情况在试验过程中详细记录。该项试验得到了当地伦理协会的赞助，同时所有参加试验的患者都签署了一份非正式的书面意见书。

患者

患儿不分男女，年龄5岁到16岁之间，选择标准

如下：

1.长期患有特应性皮炎且五年内没有明显加重；

2.皮肤点刺呈阳性的IgE介导粉尘螨过敏（风团>3㎜）,变应原吸附试验阳性（Ⅲ级或者Ⅲ级以上）若在花粉季节，对花粉过敏的患者没有出现AD 加重的，可以考虑；

3.，在双盲，安慰剂对照的食物激发试验已证实，那些早些年对食物过敏的患者已对这些食物有极大的耐受性；

4.特应性皮炎评分（SCORAD）至少8分；

5.FEV1预计值大于80％。

以下除外：

1.支气管哮喘要求吸入激素的常规治疗；

2.对食物的持续过敏；

3进行过免疫治疗的；

4.严重的全身性紊乱（如囊性纤维化，糖尿病，腹腔疾病）或者恶性肿瘤。

诊断过程

皮肤点刺是采用爱尔开（ALK）公司的产品，包括：粉尘螨，屋尘螨,禾本科植物，橄榄，桦树，猫狗皮屑，艾蒿属，墙草属，链格孢属，霉，鸡蛋，牛奶，榛果，花生，小麦，鱼，桃，苹果以及番茄。对于食物过敏这一情况，DBPCFC已证实其致敏作用没有临床相关性。DBPCFC是采用标准规范进行试验的。

肺功能是通过肺活量计测定，对于还没确定是否患有哮喘的患儿，可采用乙酰甲胆碱激发试验证实。

舌下免疫治疗（SILT）与相关治疗

SILT处方试剂是由甘油作为溶剂的滴剂。早饭前舌下含服约两分钟后吞咽下去。前十五天为递增期，按照100,1000及10000 RAST每毫升的浓度逐渐递增。对于高浓度试剂中，变应原活性蛋白Der p1约含4.3mg/mL,Der f 1约含3.5mg/mL。从第一瓶开始，开始1滴，以后每天递增一滴，增加到每天5滴，然后第二瓶继续每天5滴服用。

5滴的维持剂量是从第3瓶开始的，并且按照每周三次治疗18个月。递增期是在医院观察下进行的。安慰剂从外观，颜色及味道看，与治疗试剂没有任何差别。

患儿的用药必须在正确的用药处方下服用，并附上医嘱。在试验中，医生可以做电话随访，了解患儿情况。如若出现皮肤瘙痒，浮肿或体液渗出，依病情短期内（3天）可以局部用丙酸氟替卡松，或口服盐酸羟嗪。如若出现皮肤反复感染，可开6天剂量的克拉霉素(15 mg/kg/d)。在试验中，包括使用保湿霜的其他相关的治疗方法是不允许的。

评估参数

试验过程中，患儿定期进行复诊随访，SCORAD对应基准值的变化是最主要的参考值。SCORAD基准值的测量是在随机分组前，随后第1个月，第3个月，第6个月，以此类推到第18个月分别测量SCORAD。SCORAD变化值要通过计算作为分析。在同一时间，向患者询问目前特应性皮炎的症状，依据VAS(视觉模拟尺度)，从0分，没有任何症状到10分，十分严重。为了完成VAS，一般会向患者询问：”最近一个月湿疹怎么样了”。在试验中，应急用药的用量要详细记录，每剂量口服盐酸羟嗪或使用外用类固醇（氟替卡松软膏）记为1分；使用口服克拉霉素记为2分，其余的记为出现皮肤重复感染的情况。

每次舌下免疫治疗后，患者都应把局部或者全身性反应如实记录在一张卡片上，以下这些症状：鼻炎；结膜炎；嘴，嘴唇，喉咙，脸部瘙痒或者肿大；全身瘙痒；荨麻疹；咳嗽及喘鸣。在每次定期随访中，对症药物使用情况，病情以及副作用要仔细核实。

统计分析

从样本容量计算到SCORAD评分在5％的显著性水平上和95％可信度上有20％甚至更多的降低。尽管SILT的安全性是通过意向治疗的患者当中评价得到的，特异性免疫治疗，特别是对粉尘螨过敏的疗效，在数月后可看出。两组之间的差异性通过曼-惠特尼U检验得到的，虽然也可以采用维尔科克松检验得到两组间的比较。所有检验都是双尾（2-tailed）检验，P值小于0.5即认为存在显著性。

表一入组时儿童的基本情况和临床特征